키트루다(Keytruda) 유방암 치료에도 사용 가능할까?

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키트루다(Keytruda) 유방암 치료에도 사용 가능할까?

 

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​유방암은 호르몬 수용체가 있느냐 없느냐에 따라 종류가 나뉘는데 그 중 삼중음성암(Triple negative breast cancer: ER-/PR-/HER2-)은 3개의 수용체가 모두 없는 경우를 칭하는대요~수술 후 conventional medicine에서는 특별히 더 해 줄 치료가 없다보니 환자들이 치료법을 찾느라 고생을 하게 됩니다​ 

정기적인 메가비타민C 주사나 이뮨셀 또는 자닥신 등의 항암면역세포 치료를 하시는 분들이 꽤 많은 것 같은데 오늘은 키트루다를 소개하면서 왜 이런 치료법들이 도움이 될 가능성이 있는 지 알려드릴께요

 

 

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​유방암의 종양 내 면역 시스템은 무척 흥미로운데요

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​종양 내에서 급성 염증 반응을 통해 신생 혈관이 생기고 stromal remodeling (기질 세포들의 변화)을 하게 되면서 염증 세포들(대식세포, 수지상세포, 자연살해세포  등)이 종양의 microenvironment에 들어오게 되고 이런 면역세포들은 종양이 Transformed(변형된) 세포라는 것을 인식하게 되면 다양한 proinflammatory cytokines들을 분비해서  종양세포를 죽이려고 합니다

이런 면역세포들은 림프절로 이동하게 되고 종양에 대한 항원을 표시한 CD4+, CD8+ T 세포를 활성화시키구요 .이 T 세포는 종양으로 돌아가서 암세포를 사멸시키는데...결국 암세포는 죽던가 아니면 유전자 변이를 통해 살아남은 암세포들이 다시금 증식하게 되죠 이런 과정을 지속적으로 거치면서 암세포들은 T 세포들에게 자신을 숨기는(면역회피) 방법을 만들게 되는대요

 

 

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상기 그림은 참고하시구요. 좀 복잡해보여서 더 간단한 그림으로 설명하겠습니다

 

 

 

​활성화된 T 세포가 암세포를 찾아가는데...

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T 세포의 PD-1 또는 CTLA-4 수용체가 자극이 되면 T 세포는 활성도가 떨어져서 유순한 놈으로 변하게 됩니다. 바로 암세포가 이들을 자극하는 수용체를 만들어서 T 세포가 다가왔을 때 그들을 무력화시키는 겁니다.이렇게 암세포는 우리의 면역세포를 눈뜬 장님으로 만들려고 애를 쓰고 있죠

T 세포의 CTLA-4 수용체에 붙어서 작용하는 약이 여보이이고~ PD-1에 붙는 것이 바로 키트루다입니다

 

이런 수용체에 여보이나 키트루다가 암세포보다 먼저 붙으면 암세포가 T 세포를 무력화하기가 어렵게 되고 T 세포들이 물 만난 듯이 암세포를 공격하게 되죠. 물론, 활성도를 무척 증강시킨 이뮨셀같은 치료제를 주사해도 암세포를 들쑤시고 공격하게 됩니다

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유방암은 조직형(Phenotype)과 염증세포의 분포에 따라 예후나 치료 성과가 좀 다른데요 .종양 내 림프구(Tumor infiltrating

lymphcyte: TILs)와 lymphoid aggregate 둘다 유방암의 생존률에 영향을 줍니다

삼중음성암에서도 TILs이 있다면 전반적인 생존률이 증가되는 독립적인 인자로 생각하고 있구요 재발도 줄고~전이 없는 생존 기간도 증가합니다.또한 항암치료 후 잔여 삼중음성암 내에 TILs이 있다면 생존률 증가를 암시하는 인자로도 생각하고 있습니다

어쨋거나 암세포 내에 면역세포가 존재한다는 점이 나름 의미가 있다는 건대요

좀 더 복잡하게 말씀드리자면 유방암 세포 내에 CD8+ cytotoxic T 세포가 많고 CD4+ follicular helper T 세포도 있고 CD20+ B 세포도 많다면 유방암의 조직형과 상관없이 환자들의 생존률이 좋다고 하네요

단, 종양 내에 대식세포가 많은 것은 아직 관련성이 불분명합니다~

림프절 역할을 해주는 이런 면역세포가 집합적으로 있다는 것은 면역조절을 통해 adaptive immune response가 지속적으로 일어나고 있음을 암시하는 거구요

이뮨셀을 통해 활성화된 면역세포를 주입하든 자닥신 주사를 통해 자기 면역세포를 스스로 활성화하든 키트루다 등을 통해 암세포로 인한 면역세포의 억제를 막아주는 치료든 유방암의 좋은 예후는 면역세포와 분명 관련성이 있습니다

메가비타민C 주사는 좀 기전이 다르긴 하지만 최근 교모세포종이 호전되고 생존률이 증가된 케이스가 있어서 무척 흥미롭게 지켜보고 있습니다. 다국적 기업이 자신들의 프로토콜로 특허를 받는다면 논문이 팍팍 나오지만 메가비타민C처럼 특허나 판매권이 없는 약들은 낙동강 오리알처럼 굴러다니고 있거든요. 안타깝지만 이런 이유로 10년 이상 데이터가 늦어지고 있습니다 ㅠ ㅜ

키트루다에 대한 유방암 임상은 아직 진행 중이니까 결론을 무조건적으로 낼 수는 없구요

 

 

 

​소규모 연구 데이터를 먼저 나누고~

폐암(비소세포암)과 악성 흑색종 데이터를 통해 얻을 점을 고려해볼께요

국내는 악성 흑색종으로 허가가 났고 미국에서는 폐의 비소세포암에 대해서도 허가가 난 상태입니다~

치료 용량은 2mg/kg이구요~

50kg 미만은 1바이알(100mg)을 쓰면 되지만 체중이 많은 경우 2바이알 이상도 쓸 수 있습니다 1바이알 가격이 500만원 이상이구요. 사용 후 12시간 내 폐기해야 되므로 본인 꺼 아꼈다가 다음에 또 맞는 것은 아쉽지만 불가합니다~

벗, 유방암 임상은 10mg/kg로 했는대요. 5배나 비싼 용량이라 당황스럽지만~

악성 흑색종과 폐의 비소세포암도 물론 10mg/kg 2주부터 2mg/kg 3주 등 다양한 용량으로 연구한 결과 효과 면에서 별 차이가 없었기에 허가를 2mg/kg로 받게 되었습니다 물론, 유방암도 데이터가 나와야 되겠지만 흐름은 그렇겠구나

추정해보는 겁니다~

삼중음성암 환자 32명을 대상으로 한 소규모 연구를 보면요 PD-1과 결합하는 PD-L1 수용체는 58%에서 양성이었구요 대상은 이미 다른 항암 치료를 받았던 환자 중에서 선택되었습니다. 2주 간격으로 10mg/kg 용량의 키트루다를 맞았는데 환자 중 1명이 DIC로 사망했죠.그 외 부작용은 대부분 경미한 편이었습니다

키트루다 2mg/kg에서 부작용은 별로 없는 반면 10mg/kg에서는 센 부작용이 간간히 생기는 것 같아요~ 용량도 많았고 치료 간격도 짧았으니까~

그 중 27명의 환자가 평가되었구요~ 1명은 CR(complete remission)로 거의 완치, 2명은 RP(Partial remission)로 종양 크기가 줄었습니다 이미 다른 항암치료에 실패했고, 전이가 된 환자들 중에서도 CR이 나오긴했으니까~초기 환자들은 아마 효과가 더 좋지 않을까 싶네요

Phase Ib clinical trials 결과

27명 중 1명 CR, 4명 PR, 7명에서 stable disease 상태였답니다. 어쨋건 치료 실패한 환자들 중에서 CR이 나왔으니 대단한 거지요

다음 표는 악성 흑색종의 데이터구요

 

 

악성 흑색종에서도 CR이 나왔습니다. 10mg/kg 3주와 2mg/kg 3주 비교 시 효과 차이가 크지 않아서 저용량으로 치료 방침이 정해졌구요.

다음은 폐암 중 비소세포암 (NSCLC)의 데이터인데요 .NEJM에 실린 논문입니다

PS는 proportion score인데 조직 검사에서 PD-L1의 비율이 1% 미만, 1-49%, 50% 이상인 그룹으로 나눴는데 PD-L1이 50% 이상인 군에서 키트루다 치료 시 생존률에 분명한 이득이 있었습니다​

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폐암의 경우 PD-L1 수용체가 많은 환자에게 치료 효과가 좋았는대요 유방의 삼중음성암의 경우 PD-L1 수용체는 20% 정도에서 양성일 것으로 생각되구요. 아직 국내에는 PD-L1을 검사할 수 있는 키트가 들어오지 않았습니다~

벗, 올해 여름 전에 들어올 가능성이 있습니다. 검사 비용은 대량 10만원대 정도 예상하고 있구요 동네명의가 해외로 검체를 보내는

방법을 알아보았지만 아직은 미정이네요

 

 

 

키트루다의 부작용 리스트는 비소세포암 환자의 사례에서 따온 건데요

가장 흔한 부작용이 피로감, 식욕감소 구역감, 호흡곤란 등이지만 말기 폐암 환자를 대상으로 한 것이니 폐렴이나 호흡곤란은 다른 암 환자에게 똑같이 적용될 것 같지는 않고, 그 외 드문 부작용 사례들이 보고 되고 있네요.하지만 다른 항암 치료에 비하면 부작용이 거의 없는 편이죠~

임상 시도는 저용량뿐만 아니라 고용량 치료도 포함된 것이므로 추후 치료 용량이 확정되면 부작용에 대한 데이터는 달라질 수도 있습니다.키트루다는 췌장암이나 방광암 등 다른 암 치료에도 임상 시험이 시도되고 있는데요 좋은 성과가 나왔으면 좋겠습니다.

키트루다 관련해서 이런 문의가 있는대요?

52kg인데 1바이알(100mg=50kg기준)만 맞으면 안 되겠느냐?

네...물론 그 심정 이해가 갑니다. 제 돈 쓰는 것도 아닌데 강제로 2바이알 맞으라 하기 힘들죠 하지만 10mg/kg도 쓰는 판에 2mg/kg

보다 작게 쓰면 효과가 부족하지 않겠느냐? 네..임상 데이터가 없는 부분이라 저도 모릅니다~

어차피 임상 허가 사항을 넘어서 치료해야 하는 부분에 있어서는 믿고 시도해보는 수 밖에 없습니다 환자에 따라서 치료 주기를 3주가 아닌 2주로 할 수도 있고 용량을 조금 더 써서 2바이알 맞을 수도 있겠습니다 환자 개인 차에 따라 ​최선의 방법을 찾으려 노력할 뿐이죠~ 

 

자료출처:동네명의 박춘묵원장의 행복한 병원 이야기