메트포르민의 항암 작용

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메트포르민의 항암 작용

 

 

 

 

 

그림;

메트포르민(Metformin)은 암세포의 증식과 침윤·전이를 억제하고 항암제 치료의 효과를 높여 노화 방지에도 효과가 있다. 

 

 

 

메트포르민의 항암 작용 

 

당뇨병이 암 발병률을 높일 수 있다는 것과 인슐린 감수성을 높이는 메트포르민이 암 예방 효과가 있는 것을 소개했습니다. 당뇨병이 암 발생률과 사망률을 높이는 것은 이전부터 보고되었습니다. 일본에서 행해진 조사에서는 당뇨병으로 진단된 적이 있는 사람은 없는 사람에 비해 20~30 퍼센트 정도 암 발생률이 높아지는 것으로 밝혀졌습니다.

 

이 조사에서는 당뇨병이 있는 사람의 암 발생률은 당뇨병이 없는 사람에 비해 남성은 간암이 2.24배, 신장암 1.92배, 췌장암 1.85배, 대장암 1.36배, 여성의 경우 난소암 2.42배, 간암 1.94배, 위암 1.61배라는 결과를 얻을 수 있습니다. 전 세계의 논문을 바탕으로 남녀 약 25만 7000명의 데이터를 분석한 보고에서는 당뇨병 환자는 당뇨병이 아닌 사람에 비해 어떤 암에 걸리는 비율은 11%, 암으로 인해 사망하는 비율은 16% 높았다는 결과를 얻을 수 있습니다.

 

당뇨병에서 암 발생률이 증가하는 큰 원인은 인슐린의 분비가 증가하기 때문입니다. 인슐린은 암세포의 증식을 촉진하는 작용이 있습니다. 그리고 인슐린의 작용을 좋게 하고, 인슐린의 생성을 억제하는 당뇨병 치료제 메트포르민이 암의 발생율을 낮추게 하는 것이 많은 연구에서 밝혀졌습니다 

대만에서 실시된 80만 명을 대상으로 한 전향적 코호트 연구에서는 당뇨병이 있고 혈당 강하제를 복용하지 않은 그룹은 대장암·간암·위암·췌장암 발생률이 약 2배 정도 높고, 메트포르민의 복용에 의해 비 당뇨병 그룹의 수준으로 떨어지는 것으로 보고되었습니다. 이 논문에서는 1일 500mg의 메트포르민이 암(특히 위암, 대장암, 간암, 췌장암)의 발생률을 현저히 저하시킨다는 결론이 기술되어 있습니다.

 

메트포르민은 인슐린의 분비를 높이는 것이 아니라 인슐린 저항성을 개선하는(인슐린의 작용을 높여 인슐린의 생성을 저하시키는) 효과와 암세포의 증식을 억제 AMP 의존성 프로틴 키나아제(AMPK)를 활성화하는 작용이 있으므로, 당뇨병이 없는 사람도 암의 발생 예방과 재발 예방 및 암 치료에 도움이 될 가능성도 지적하고 있습니다. 암 치료에 메트포르민 사용의 근거가 되는 논문을 소개합니다.

   

 

Metformin and pathologic complete responses to neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with breast cancer.

(당뇨병을 가진 유방암 환자에서 수술전 화학 요법에 의한 병리학적 완전 관해와 메트포르민)

J Clin oncol 27 : 3297-3302, 2009

 

목적;

메트포르민 복용이 당뇨병 환자의 암 발생과 사망을 줄이는 효과가 있는 것으로 나타나고 있다. 배양 암 세포를 사용한 실험과 동물 실험에서 메트포르민이 암 세포의 증식을 억제하는 효과가 나타나고 있다. 그러나 인간의 종양에서 메트포르민의 항암 작용을 지지하는 임상 데이터는 적다. 본 연구는 당뇨병을 가진 유방암 환자의 수술 전 화학 요법에서 메트포르민의 효과를 검토했다.  

 

방법 :

텍사스 대학 MD 앤더슨 암 센터에서 1990년에서 2007년 사이에 조기 유방암에서 수술 전 화학 요법을 받은 환자 2,529 명을 대상으로 했으며 이 중 당뇨병을 앓고 있으며 메트포르민을 복용하고 있던 환자 가 68명, 메트포르민을 복용하지 않은 당뇨병 환자가 87명, 나머지 2,374명은 비 당뇨병이었다. 수술 전 화학 요법 후 종양의 절제 표본을 병리학적으로 검토하고 병리학적 완전 관해의 비율을 비교했다.

 

결과 :

메트포르민을 복용한 그룹의 병적 전체 관해는 24%, 당뇨병에 메트포르민을 복용하지 않은 그룹의 병적 전체 관해는 8.0%, 비 당뇨병 그룹의 병적 전체 관해는 16% 이었다. 메트포르민을 복용한 그룹은 메트포르민을 복용하지 않은 그룹에 비해 병적 전체 관해 비율이 높고, 그 차이는 통계적으로 유의했다.

 

결론 :

당뇨병을 가진 유방암 환자에서 메트포르민을 복용함으로써 수술 전 화학 요법의 효과를 높일 수있다. 메트포르민의 항암 작용에 대해서 더 검토 할 필요가있다.  

 

 

(해설)

유방암은 적극적으로 수술 전 화학 요법 (neoadjuvant chemotherapy)과 수술 전 호르몬 요법 (neoadjuvant endocrine therapy)가 행해지게 되어 있습니다. 이를 통해 종양을 최대한 작게 줄이고, 더 작은 범위의 보존 치료가 가능하게 됩니다. 수술 전 화학 요법 후, 수술로 종양 부분을 절제하여 병리학적으로 검사하면 암이 완전히 소멸하는 경우가 있습니다.

 

이것을 병리학적 완전 관해 (Pathologic Complete Response, pCR)라고 합니다. 수술 전 화학 요법에서 병리학적 완전 관해가 얻어진 경우에는 재발이나 전이가 낮고 예후가 좋은 것으로 알려져 있습니다.

 

이 논문의 연구는 메트포르민 복용 그룹의 환자 수가 68명으로 비교적 적기 때문에 메트포르민의 효과를 대규모 임상 시험에서 검증할 필요가 있지만, 통계적으로 유의한 차이가 나와 있으므로, 메트포르민이 유방암 항암 치료의 효능을 높이는 효과를 기대할 수 있습니다. 또한 이 논문에서는 메트포르민을 복용하지 않은 당뇨병 환자 중 인슐린을 사용하는 그룹의 병리학적 완전 관해가 0 %인 것에 대해, 인슐린을 사용하지 않는 그룹의 병리학적 완전 관해가 12%이었다. 즉, 인슐린이 암세포의 증식을 촉진하는 가능성을 보여 줍니다.

 

메트포르민은 인슐린의 분비를 저하시키는 효과 이외에, AMP 의존성 프로틴 키나아제(AMPK)의 활성을 높여 암세포의 증식을 억제하고, 항암제로 사멸하기 쉽게 하는 것으로 보고되었습니다. 당뇨병과 비만과 운동 부족은 유방암의 위험 요인이며, 당뇨병이 있는 경우는 재발률이 높은 것으로 보고되었습니다. 따라서 당뇨병이 있는 유방암 환자는 메트포르민을 복용하는 것이 좋다고 말할 수 있습니다. 향후 비 당뇨병 환자에 메트포르민을 투여하는 것이 유용한 여부를 명확히 할 필요가 있습니다. 

 

 

Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with

 chemotherapy to block tumor growth and prolong remission.

(메트포르민은 암 줄기 세포에 선택적으로 작용하여,

항암제 치료와 상승적으로 작용하여 암세포의 증식을 억제하고 관해 기간을 연장한다)

 Cancer Res. 69 : 7507-11, 2009  

 

(요지)

암이 재발하는 이유는 암 줄기 세포의 존재이다. 즉 암 조직에서 암세포를 끊임없이 늘리고 있는 암 줄기 세포와 암 조직을 만들 수없는 암세포가 혼재하고, 암 줄기 세포는 항암제에 저항성으로, 항암제 치료에 살아 남기 때문에 재발이 일어난다는 생각이 있다. 따라서 암 줄기 세포를 사멸시키는 약이 요구되고 있지만, 그런 약은 아직 존재하지 않는다.

 

인슐린 저항성을 개선하고 당뇨병의 치료에 사용되는 메트포르민은 암의 발생을 억제하는 효과가 있으며, 유방암을 포함한 많은 암세포의 성장을 억제하는 작용이 보고되었다. 누드 마우스에 인간의 유방암 세포를 이식한 실험에서는 트리플 네거티브(호르몬 비 의존성에서 Her2음성)의 유방암 세포 증식을 억제하는 효과가 보고되었다. 이러한 연구 결과는 비 당뇨병의 경우에도 메트포르민이 암 치료에 효과하게 작동할 가능성을 나타내고 있다. 이 논문에서는 저용량 메트포르민이 유방암 암 줄기 세포를 선택적으로 사멸시키는 효과가 있음을 보고하였다.

 

메트포르민과 일반 항암제 독소루비신[Doxorubicin]을 병용하면 비 줄기 세포의 암세포와 암 줄기 세포를 모두 사멸시킬 수 있음을 배양 암 세포를 사용한 실험에서 보여 주었다. 또한 이식 종양을 이용한 동물 실험에서 항암제 단독의 경우보다 항암제와 메트포르민을 병용하면 종양을 축소시켜 재발을 막는 효과가 강화되는 것으로 밝혀졌다.

 

 이 동물 실험에서는 독소루비신 단독 치료는 20일에서 재발했지만, 독소루비신과 저용량 메트포르민 병용 요법에서는 종양의 재발이 2개월 이상 억제할 수 있었다. 이러한 연구 결과에서 유방암에 대해 (그리고 아마도 다른 암에 대해서도), 저용량 메트포르민의 투여는 일반 항암제 치료의 효과를 높이는 것이 시사되었다.  

 

 

The anti-diabetic drug metformin suppresses the metastasis-associated protein CD24 in MDA-MB-468 triple-negative

breast cancer cells

(당뇨병 치료제 메트포르민은 트리플 네거티브 유방암 세포 MDA-MB-468에서의 전이 관련 단백질 CD24을 억제한다)

Oncol Rep. 25 : 135-40 2011 

 

 

(요지)

CD24은 뮤신(점액[소],mucin] 모양의 접착 분자로 암세포의 전이 기능을 촉진하고 유방암에서 예후 표지자로 알려져 있다. 치료에 저항성이 있는 유방암에서 원격 전이된 암세포의 대부분은 CD24 양성인 것으로 보고되었다. 따라서 유방암 세포에서 CD24의 발현을 억제하는 것은 전이를 억제하는 치료법이 될 가능성이 있다.

 

이 연구는 트리플 네거티브 유방암 세포 MDA-MB-468 세포에 대한 메트포르민의 증식 억제 효과는 CD24 단백질의 발현 억제와 밀접한 관련이 있음을 보여 주었다. 다양한 유방암 세포에서 트리플 네거티브 유방암 세포가 특히 메트포르민에 대해 감수성이 높은 것으로 인정되었다. 특히 CD44과 CD24 모두를 발현하는 유방암 세포에 메트포르민의 증식 억제 효과가 강하다는 것을 인정되었다.

 

메트포르민은 CD24 단백질의 발현을 억제했다. CD24 발현이 많은 유방암 세포를 가지고 있는 환자는 무 전이 생존 기간이 짧은 것으로 밝혀졌다. 이상을 종합하면 예후가 불량한 트리플 네거티브 유방암에 대해서 메트포르민은 전이를 억제하고 생존 기간을 연장하는 효과가 나타내었다.  

 

 

 

Metformin Treatment Exerts Antiinvasive and Antimetastatic Effects in Human Endometrial Carcinoma Cells

(메트포르민은 인간 자궁 내막암 세포의 침윤과 전이를 억제한다)

 J Clin Endocrinol Metab.2010 Dec 29. 

 

 

【배경】

다 낭종 난소 증후군은 자궁 내막의 증식을 일으키기 쉬운 가장 일반적인 내분비 기능 이상이다. 다 낭성 난소 증후군의 치료에 사용된 메트포르민의 자궁 내막 암세포에 대한 효과를 밝히기 위해 연구했다.  

 

【실험 방법】

배양한 인간 자궁 내막암 세포의 침윤 기능이나 전이 기능에 대한 메트포르민의 효과를 검토했다. 자궁 내막암의 침윤과 전이에 염증 반응이 밀접하게 관련되어 있기 때문에 전사 인자 NF-kB 및 기질금속단백질 분해효소(Matrix metalloproteinase,MMP)의 관련에 대해서도 검토했다.  

 

【결과】

자궁 내막암 세포인 ECC-1 세포의 배양 조건에 메트포르민 (850mg을 1일 2회 복용)을 6개월간 복용한 다 낭성 난소 증후군 환자의 혈청을 첨가하면 메트포르민 비 투여 환자 혈청을 첨가한 경우에 비해 그 침윤 능력은 현저히 억제되었다. 이 작용은 염증과 암 세포의 침윤과 전이에서 활성화된 NF-kB, 기질금속단백질 분해효소(MMP)와 Akt와 Erk1/2의 신호 전달계의 억제를 통하는 것으로 나타났다.  

 

【결론】

메트포르민은 자궁 내막암의 보조 요법으로 유용하다는 것이 나타났다. 

 

 

 

Metformin promotes progesterone receptor ｅxpression via

 inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) in endometrial cancer cells.

(메트포르민은 자궁 내막암 세포의 mTOR의 억제를 통해 프로게스테론 [progesterone] 수용체의 발현을 촉진한다)

J Steroid Biochem Mol Biol .2010 Dec 17. 

 

 

(요지)

프로게스테론은 자궁 내막암의 치료에 사용되고 있지만, 그 관해 비율은 낮다. 그 이유는 암 세포의 프로게스테론 수용체의 발현 비율이 하락하고 있기 때문이라고 생각되고있다. 인슐린과 같은 성장 인자는 자궁 내막암의 위험을 높이고 유방암 세포에서 프로게스테론 수용체의 발현을 억제하는 작용이 있다. 최근 연구에 따르면 경구 피임약과 메트포르민을 병용하면 프로게스테론 치료 저항성의 자궁 내막 이형 증식을 개선하는 효과를 얻을 수 있지만, 그 메커니즘은 불분명하다.

 

이 연구는 배양 인간 자궁 내막암 세포를 이용한 프로게스테론 수용체와 인슐린과 같은 성장 인자에 대한 메트포르민의 작용과 메트포르민이 프로게스테론의 항 종양 효과를 증강하는 여부에 대해 검토했다. 그 결과, 인슐린 성장 인자 (IGF-I과 IGF-II)은 프로게스테론 수용체의 mRNA와 단백질의 발현을 억제하고, 메트포르민은 프로게스테론 수용체의 발현을 촉진했다.

 

자궁 내막암 세포에 대한 프로게스테론의 항 종양 효과를 메트포르민은 상승적으로 강화했다. 이상의 결과에서 자궁 내막암에서 IGF-II에 의해 저해되는 프로게스테론 수용체의 발현을 메트포르민은 촉진한다. 이 작용은 메트포르민이 AMP 단백질 키나아제(AMPK)를 활성화하고, 암세포에서 활성화되는 mTOR 신호 전달 체계를 억제함으로써 일어난다. 

 

 

 

Metformin against TGF-b induced epithelial-to-mesenchymal transition (EMT):

from cancer stem cells to aging-associated fibrosis.

(TGF-b 유도 상피 간엽 이행에 대한 메트포르민의 억제 효과 : 암 줄기 세포에서 노화 관련 섬유화까지)

Cell Cycle.9 : 4461-8.2010 

 

 

(요지)

TGF-b는 많은 노화 관련 질환의 병태에서 활성화하고있는 상피 간엽 이행을 일으키는 주요 요인이다. TGF-b 유도 상피 간엽 이행은 암 줄기 세포의 운동성을 높여 침윤이나 전이를 일으킨다. 노화 질환의 조직과 장기의 섬유화도 TGF-b 유도 상피 간엽 이행이 중요한 역할을 하고있다. 따라서 TGF-b 유도 상피 간엽 이행을 억제하는 것은 암의 전이를 억제하게 되고, 또한 장기의 기능 저하 또는 장애의 예방과 치료에도 효과적이다.

 

2형 당뇨병과 대사 증후군의 치료제 메트포르민이 허셉틴(Trastuzumab)에 저항성을 나타내는 유방암 줄기 세포의 자기 복제와 증식을 현저히 억제하는 것을 보고했다. 이러한 메트포르민의 암 줄기 세포에 대한 항암 작용 메커니즘으로 TGF-b 유도 상피 간엽 이행의 억제가 관여하고 있다는 것을 짐작하고 검토를 실시했다.

 

TGF-b는 유방암 세포 MCF-7 상피성 표지자인 E--cadherin의 발현을 억제하지만 메트포르민은 이를 억제한다. TGF-b에 의한 암 세포의 침윤 기능 항진과 간엽 계 표지자 비멘틴 [vimentin]의 발현을 메트포르민은 억제한다. 이상에서 메트포르민은 TGF-b 신호 전달을 저해하여 상피 간엽 이행을 억제하여, 만성 염증에 따른 장기의 섬유화와 암의 진행을 억제하는 효과를 발휘한다. 메트포르민은 항노화(안티 에이징)치료제로 도움이 된다. 

 

(해설)

상피 간엽 이행(EMT)는 상피 세포가 중간엽줄기세포(Mesenchymal Stem Cell,間葉系樣細胞)에 형태 변화하는 현상입니다. 암세포에서는 EMT의 획득이 운동성의 항진을 가져오고, 암세포의 침윤 전이와 관련이 나타났습니다. (상피 간엽 이행에 대해서는 199 화 참조) 또한 EMT는 만성 염증 등으로 장기의 섬유화와 기능 저하에도 관련이 있습니다. 이 EMT를 메트포르민은 억제하는 작용이 있어, 이것이 노화와 암 예방에 도움이 된다는 가설입니다.  

 

그 외에도 메트포르민에 의한 AMP 단백질 키나아제 활성화는 NF-kB의 활성 저해 및 항암제 내성에 관여하는 P-당단백을 저해하는 작용, 아로마타아제(Aromatases)를 억제하여 에스트로겐 생산을 억제하는 작용 등도 보고되었습니다.

 

이상과 같은 연구에서 안티 에이징(항노화), 암 예방과 치료에 메트포르민 복용 (1일 500mg 정도)은 유용하다고 생각됩니다. 메트포르민은 1 일 500mg으로 매우 저렴합니다. (단, 다른 약물과의 상호 작용이나 부작용도 있으므로, 사용하는 경우 의사 등 전문가와 상담해야 합니다)

 

NOTE:
당뇨병 치료제인 메트포르민 치료법은 아직 대학병원급에서는 시도하지 않으므로 통합의학을 전문으로 하는 종합병원이나 개인 의원을 찾아서 의사 선생님과 상의를 해 보시기 바랍니다. 그리고 이 요법은 암 치료의 보조적 요법으로 인식하여야 합니다. 

 

그리고 인슐린 강화요법도 시도하는 곳도 있으므로 의료진과 상의 바랍니다. 인슐린 강화 요법은 쉽게 말해서 암 환자의 인슐린 수치를 급격하게 낮추어서 어느 순간 항암약물과 인슐린을 동시에 주입하는 치료법 입니다. 적은 항암 약물로 암세포에게 최대한 타격을 많이 주기 위한 일종의 유인 전술이라고 생각하면 됩니다. 이 또한 통합의학을 전공하시는 의료진과 상의를 해 보시기 바랍니다.

메디칼 엔지니어 ㅣ김동우

현대의학 자연의학 그리고 의용공학의 세계  http://blog.daum.net/inbio880

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