음식이 암에 영향을 미치는가?

 

 

 

 

음식이 암에 영향을 미치는가?

 

최근 우리가 섭취하는 음식들이 암에 영향을 미친다는 자료들이 많이 발표되고 있다. 십자화과 식물 (콜리플라워, 양배추, 브로콜리)의 Isothiocyanates, diallyl sulfide(마늘의 유기황 성분) isoflavone, phytosterole, folate, selenium, vitamin E, flavonoids 그리고 식이 섬유 등이 암 발생 위험을 줄인다.

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최근의 연구 결과들은 이러한 항암 효과가 후생유전학적인 효과를 통해 나타난다는 증거들을 보여주고 있다. 후생유전학적인 변화는 DNA의 염기 서열 변화 없이 유전자 발현의 변화를 일으킬 수 있으며 후대로의 유전이 가능하다. 후생유전학의 가장 핵심적인 기전은 DNA 메틸화, 히스톤 변화 (histone modifications), 그리고 RNA 간섭이다.

암에서의 DNA Methylation 변화

DNA Methylation은 유전자의 발현을 억제하기 위한 기전으로 그 대표적인 예가 유전자 imprinting이다. 유전자 imprinting은 부모로부터 물려받은 2개의 유전자 중 어느 하나만 발현해야 할 경우 나머지 유전자의 발현을 억제하는 것이다.

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DNA는 인산기에 의해 음전하를 띠고 DNA와 결합하는, 실타래 같은 역할을 하는, 히스톤은 양전하를 띠고 있다. 히스톤이 아세틸화 되면 DNA와 히스톤 사이의 결합이 느슨해져 전사나 복제를 일으키는 분자들이 결합하기 쉬워진다. DNA Methylation이 일어난 경우에는 이 결합이 더 강력해져 전사나 복제를 일으키는 분자들이 결합하지 못하게 한다. 
 
CpG는 C와 G이 인산이에스테르(phosphodiester)로 연결되어 있기 때문에 이름 붙어진 것으로 시토신(C)이 구아닌(G) 옆에 자리 잡은 곳(..TTCGACTGTCA..)을 말한다. CpG가 반복되어 나타나는 구간을 CpG island라고 하며 이는 흔히 유전자를 발현하기 위한 전사시작 부위와 연관되어 있다.

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DNA Methylation은 주로 이 CpG의 cytosine의 5번 탄소 위치에 일어나며 다양한 암에서 암억제 유전자에 이러한 메틸화가 일어나서, 항암유전자의 발현이 억제되어 암이 발생하게 된다.DNA Methylation은 DNA methyltransferases(DNMTs)라는 효소에 의해 일어나며 S-adenosyl-methionine (SAM)이 일반적인 메틸기의 공여자로 사용된다.

 

 

 

음식물과 DNA 메틸화 그리고 후생유전학적 변화의 세대간 유전

많은 역학조사들은 태아 발달과 사춘기에 잘못된 환경과 영향적 요인 대한 노출이 성인기에 질병을 일으킬 수 있음을 보여주고 있다.
가장 흥미로운 예는 1944-1945 사이의 기근기 겨울 독일에서 태어난 출생아에 대한 연구이다. 어린 시절과 사춘기에 지독한 굶주림에 노출된 사람들은 대장암 발생위험이 낮았으며 이는 대장암과 관련된 CpG island methyllator phenotype의 변화를 동반하였다.

즉 생장과 발달에 결정적인 기간 동안 에너지를 제한당한 환경에 대한 노출은 후생유전학적인 변화를 통해 암 발생 위험을 낮출 수 있다. 또한 기근기 겨울 동안 태아 발달기를 거친 자들은 기근기를 겪지 않은 동성의 형제 자매와 60년 후에 비교하여도 각인된 insulin-like growth factor 2 Methylation이 적게 나타났다.

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이러한 영향은 실험 상황에서도 재현되었다. 임신 중 어미 쥐 에게 methyl donor가 포함된 먹이를 줄 경우 agouti 유전자의 Methylation에 영향을 미쳐 새끼 쥐의 털 색깔을 변화시켰다. 이러한 변화는 그 다음 세대에서도 유지되어 생식세포 변화의 가능성을 제시하였다. 하지만 실제로 유전이 되는 지 확인하기 위해서는 4대에 걸쳐 확인이 되어야 한다. 현재, 최고의 한가지 예는 내분비 교란 물질인 vinclozolin에 노출된 쥐의 경우로 유방암을 포함한 몇몇 병태가 4대에 걸쳐 유지됨을 보이는 것이다.
 

식이 성분 그리고 암에 있어 DNA 메틸화의 변화

엽산, 차의 폴리페놀, 콩의 이소플라빈, 카테콜 구조를 포함한 폴리페놀 등을 포함하는, 식물에서 유래한 식이 성분들이 DNA 메틸화를 변화시켜 암을 예방한다는 증거들이 축적되고 있다.
 

 

 

 
식이성분들이 암의 후생유전학적 변화에 영향을 줌

최근의 연구들은 식이 성분들이 후생유전학적인 기전을 통하여 암 예방에 있어 중요한 역할을 한다는데 상당한 증거들을 제시하고 있다. 하지만 정확한 기전과 그로 인해 생리활성을 지닌 식이 성분들이 후생유전학적 변화를 유발하는 그들의 타깃이 무엇인지는 많은 부분 밝혀지지 않았다. 최근의 문헌들은 과일, 채소, 그리고 다양한 다른 식물로부터 얻어진 식이 성분들이 암에서 DNA의 메틸화, 히스톤 변형 그리고 miRNA의 변화를 유발한다는 강력한 근거들을 보여주고 있다.

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하지만 그러한 예방 효과는 단순히 한 성분으로부터 유래하는 것 같지는 않다. 그래서 관계된 성분들과 대사체의 동정이 필요하다. 또 다른 핵심은 생리활성물질이 바람직한 후생유전학적 변화를 일으키기 충분한 농도로 목표 조직까지 도달하는 것이다.

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그것과 관련하여 대사는 후생유전학적 변화를 일으키는데 필요한 생리활성 물질의 농도와 대사체를 만드는 두 가지에 있어서 결정적인 역할을 할 수 있다. 게다가 식이 성분과 대사 그리고 환경적인 요인들의 복잡한 상호작용은 암 발생을 예방할 수 있는 성분을 밝혀내기 위한 상당히 복잡한 연구가 될 것이다.

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덧붙여서 식이 습관은 특정 음식의 성분 또는 영양소의 섭취보다 암 위험을 조절하는데 있어서 훨씬 중요한 역할을 할 것이며 이는 암 예방을 위한 핵심적 접근방법이 될 것이다.

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후생유전학적인 변화는 조직 특이적 이고 세포의 분화에 중요한 역할을 한다. 그러므로 생리활성 음식 성분들은 다른 조직에서 다른 후생 유전학적인 변화를 유도할 것이다. 추가적으로 생리활성 식이성분에 의해 유도되는 후생유전학적인 변화는 일시적 연합을 행사한다. 따라서 생리활성 식이 성분과 그의 동역학이 갖는 조직, 세포 특이적인 효과를 특징 짖는 것은 결정적이다.
 

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치료적 적용을 위해서는 안전성과 용량, 용법에 대한 추가연구 필요

최근에 생겨난 한가지 의문은 천연의 DNMT와 HDAC 저해제 들이 단순히 이로운 효과를 나타낼지 또는 혹시 해로운 상황이 없을지 하는 것이다.

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천연의 DNMT 저해제는 비선택적인 변화를 유발하고 전체적인 DNA의 저메틸화를 유발할 수 있다. 이는 유전자의 반복요소(repetitive elements)를 활성화시켜 유전자의 안정성에 영향을 미칠 수 있으며 또는 잠복기의 바이러스의 전사를 활성화시키거나, oncogene의 전사를 활성화시켜 암 발생을 일으킬 수 있다.

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마찬가지로 histone modification에 영향을 미치는 식이성분 역시 세포주기 조절, 분열, 대사, 그리고 신호전달체계와 연관된 표적 DNA에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 효과적인 용량과 암 예방 혹은 치료를 위한 생리활성 음식 성분의 농도를 결정하기 위해 보다 많은 연구가 필요하다. 생리활성 성분은 in vitro와 in vivo에서 낮은 마이크로몰 단위에서 효과적이다. 하지만 치료를 위해서 사용되고 있는 DNMT와 HDAC 저해제들은 높은 농도에서 효과가 있다. 따라서 상당한 독성과 약물 저항성을 동반한다. 건강한 사람뿐만 아니라 다양한 암 단계에 있는 사람들에 있어 이익 대 해로운 효과를 결정짓기 위한 추가적인 연구가 필요하다.

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또 다른 의문은 태아기 동안, 일생을 거쳐, 그리고 노화기의 결정적인 노출 시간이다. 모체의 식이와 엽산의 섭취는 장기간의 DNA 메틸화에 영향을 미치며 그것은 자손의 생애 후반에도 나타난다.

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후생 유전학적 변화에 영향을 미치는 식이와 환경적 영향에 대한, 연관된 동물과 조직배양 모델의 개발은 그들의 관계와 잠재적 상호작용을 측정하는데 필수적이다. 추가로 암세포와 동물모델 그리고 인간을 대상으로 한 연구 결과를 이해하는데 있어 종간의 차이가 고려되어야 한다.

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미래의 연구에 있어 중요한 분야는 DNA 메틸화, 히스톤 변화, 그리고 miRNA간의 복잡한 상호작용을 보다 잘 설명하기 위한 유전자 기반의 분석 방법과 high-throughput assays를 개발하는 것이다.
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아직 밝혀야 할 것들이 많지만 암 치료 접근방법으로 희망적

암 발생 동안 환경, 유전, 그리고 후생유전학적인 요인들의 복잡한 상호작용들이 아직 명확하게 밝혀진 것은 아니다. 이러한 변화들을 기저로 하는 후생유전학적인 기전의 설명은 개인의 암에 대한 유전적인 감수성을 예견하기 위한 도구로서 제공될 것이며 식이적인 권고사항을 제공하고, 또는 암에 대항하는 자연성분의 치료적인 적용을 제공하게 될 것이다.

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정리하면, 증가하는 많은 수의 연구들이 식이의 암 예방과 치료에 대한 역할을 지지하고 있다. 그럼에도 불구하고 안전한 식이 권고안을 제공하기 위하여 생리활성 성분을 확인하고 암 예방 효과를 위한 적절한 용량을 확립하는 것이 필요하다. 그리므로 후생유전학적인 기전과 그의 세포 종류에 따른 특이성 그리고 일시적인 패턴을 설명하기 위한 추가적인 연구가 필요하다.

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더욱이, 생리활성 성분에 의한, 보호 효과를 지니는 후생유전학적 변화에 대한 유전, 환경적인 요인의 영향이 확립될 필요가 있다. 많은 풀리지 않은 질문들에도 불구하고 미래의 암 치료에 있어 천연 식이성분의 암의 치료적인 적용, 암의 예방에 있어 식이적인 권고안은 희망적이다.

[출처] 우리가 섭취하는 음식들이 어떻게 암발생에 영향을 미치는가?  - 한올바이오파마