항암 면역세포 치료제 이뮨셀-LC: 간세포암 5년 임상 발표

항암 면역세포 치료제 이뮨셀-LC: 간세포암 5년 임상 발표

항암면역세포치료제 이뮨셀-LC의 간암 5년 추적 관찰 논문이 Cancer Immunology, Immunotherapy 저널에 실려서 핵심적인 내용을 리뷰해보도록 하겠습니다 동네명의가 이뮨셀-LC에 대해 블로그를 처음 쓴 게 13년 12월이니...진짜 5년 전 일이네요 ㅋㅋ 녹십자셀에서 원고료 받고 글 쓰는 것도 아니구요 그리고 녹십자셀 주식하는 분들 제~발 저한테 주식 상담하는 답글 달지 마세요 제가 녹셀 관계자도 아니고, 주식은 세계 경제 지표 블라블라~됐고, '주포' 맘이니까 알아서 눈치 껏 하세요

이뮨셀-LC 간암 임상은 2년짜리로 먼저 발표됐었고, 추가로 3년 더 추적 관찰 한 결과가 이번 논문에 실린 건데요 일단, 임상 시험 대상자를 말씀드리자면 수술을 하든, 고주파로 지지든, 알콜로 태우든 완전 절제가 가능한 1기, 2기 간세포암(HCC) 환자가 대상군이였구요 구성을 보면 80% 정도가 B형 간염, 8%가 C형 간염, 둘다 걸린 분이 2% 정도의 비율로 구성되서 대상자의 90% 정도가 간염때문에 간세포암이 생긴 사례라 할 수 있겠습니다

간경화는 Child-Pugh class A 정도의 경증 간경화 환자까지 포함되었고, ECOG 0 또는 1로 일상생활이 가능한 분들만 임상 시험에 참여했습니다 자가면역질환자나 임산부는 배제되었구요 간단히 정리하자면 수술적으로 완전 절제 후 이뮨셀-LC 치료를 했을 때 재발률이나 사망률이 대조군과 비교해서 치료 효과가 얼마나 좋았는가? 이것이 보고 싶은 거였죠

그 많은 암 중에 왜 하필 간세포암이었을까요?
간세포암은 수술적으로 완전히 절제해도 5년 후 재발률이 70%까지로 높은 편이고, 대게는 평균 3년 이내에 재발을 합니다 게다가 이뮨셀-LC 임상 시험 당시만 해도 간암에는 별다른 항암 치료 옵션이 없었습니다 넥사바 정도나 있었을까? 지금은 옵디보도 쓸 수 있죠 그리고 우리나라에 워낙 간암 환자도 많았고...임상 시험을 해도 상용 가치가 있는 것을 먼저 잡았다고 보심 됩니다

임상 시험 치료 절차는 어떻게 진행되었을까요?
채혈 후 2주 배양을 하면 이뮨셀-LC를 만들 수 있거든요 통상적인 외래 진료에서는 격주로 계속 맞지만 임상 시험 디자인은 첫번째 4개는 매주 맞고, 그 다음 4개는 격주로, 그 다음 4개는 4주마다, 그 다음 4개는 8주마다 맞아서 60주 간 16회에 걸쳐서 맞았습니다 평균적으로 13.8회 맞았네요 그러곤 땡~이에요

실험군은 그렇게 맞았고, 대조군은 걍 지켜보기였죠 (왜냐면? 그 당시엔 다른 치료 적응증이 없었기에 재발하지 않음 쓸 수 있는 항암제가 없었거든요 참으로 몹쓸 의료보험 시스템입니다) 

그러면 결과는 어떻게 나왔을까요?

첫번째로 Recurrence-Free Survival(RFS)!!
이 말은 재발 안한 기간이 얼마나 되냐? 뭐 이렇게 보시면 됩니다
아무래도 사망보단 재발이 먼저 되니까 Recurrenc-Free Survival이 임상시험의 Primary endpoint였구요 평균 68.5개월 지켜본 결과~
두~둥 이뮨셀-LC 치료군이 대조군에 비해 재발 또는 사망 위험도가 HR 0.67로 33% 더 적었네요 암튼 RFS이 치료군은 평균 44개월, 대조군은 30개월이었구요

두번째로 Overall Survival!!
다른 병으로 죽든 간암으로 죽든 어쨌든 이유 불구하고 얼마나 살아 있느냐?
HR 0.33으로 이뮨셀-LC군에서 생존률이 압도적으로 높네요 

                       

Cancer-Specific Survival
간세포암 자체의 원인으로 사망한 사람들을 빼니까 HR 0.33으로 이뮨셀-LC군에서 마찬가지로 생존률이 더 높았습니다

결론적으로 이뮨셀-LC를 초기 16회 맞은 이후 추가 치료없이 경과 관찰했을 때 치료군에서 재발률이 더 적고, 생존률도 더 높았다는 것이 결론인데요...

통상의 항암치료가 치료할 당시 효과가 있는 것은 그렇다 치겠는데 무려 5년 이라는 긴 시간 동안에도 효과가 지속된데에는 어떤 이유가 있었을까요?    

                    

먼저, 이뮨셀-LC 주사의 세포 구성(CIK cell: Cytokine-induced killer cell)을 먼저 알아야 합니다
이뮨셀-LC의 CIK는 크게 2가지 그룹이지만 3가지 세포들로 구성되어 있습니다 NK 세포와 비슷하게 작용하지만 T 세포인 NK/T-like cells (CD3⁺/CD56⁺), 공격력이 활성화된 Cytotoxic T cells (CD3⁺/CD56^-) 이렇게 2개가 메인이고, NK 세포 (CD3^-/CD56⁺)도 포함되어 있습니다 한번 맞을 때 세포수는 10억개 이상이면 합격인데 임상 시험 땐 평균 세포수가 69억개였었죠

CIK 면역세포가 체내에서 어떤 역할을 했길래...?
일단, 간세포암 수술 후 이뮨셀-LC를 투여한 것이기 때문에 잔여 종양이 얼마되지 않았겠죠? CIK 면역세포들이 직접적으로 이 잔여종양을 공격했을테고, 그 중에서도 암줄기세포(Cancer stem cell)를 없앴기 때문에 암의 재발을 줄이는데 영향을 줬을 것이라 생각됩니다

두번째론 Immune memory(면역기억)이 장기적으로 작용해서 나중에 암세포가 재발할 때 활성화될 수 있었을 것이란 주장도 있네요 CIK cell 안에는 장기적으로 지속되는 memory T cells도 들어 있겠죠 뿐만 아니라 NK/T-like cells (CD3⁺/CD56⁺)이 memory CD8⁺ T cells의 형성과 증식에 기여한다는 연구도 있고, NK 세포가 B 세포나 T 세포처럼 memory NK 세포를 만들 수 있다는 것도 최근 알려졌습니다

그리고 CIK cells에서 최종적으로 memory T cells(CD45RA⁺, CCR7^-, CD62L^weak+, CD11a⁺, CD27⁺, CD28^- , macrophage inflammatory protein 1a⁺, perfoin⁺, Fas ligand⁺)로 분화된 것도 발견되었구요 추가적인 연구를 해봐야 알겠지만 면역세포 치료제를 주입하면 장기적으로 면역세포들의 구성 비율이 점진적으로 바뀔 것이라 추정하고 있습니다

이뮨셀-LC 치료가 초기 재발은 분명히 잘 막았습니다 그런데 첫번째 임상에서 2년 이후 후기 재발을 줄이는 것에는 실패한 것처럼 보였거든요 사실일까요?

후기 재발과 distant intrahepatic recurrence(간 내 재발이지만 원발암과 멀리 떨어진 부분에 암이 재발하는 것)의 경우에는 기존에 남아있던 암세포가 재발했다기 보다는 새로 생긴 암세포(de novo tumor)로 보는 것이 맞습니다

그런데 말이죠 3년 간 더 연장을 해서 봤더니 이뮨셀-LC 치료 후에 Recurrenc-Free Survival이 장기적으로 더 유효했거든요 첫번째 임상 시험 2년은 후기 재발을 보기에는 기간이 너무 짧았던 겁니다 이뮨셀-LC는 잔여 종양 뿐만 아니라 새로 생기는 암세포의 치료에도 효과가 있음이 밝혀진거죠

이뮨셀-LC와 같은 보조 항암 치료(Adjuvant systemic treatment)는 언제 권고 될까요?
위암: IB 또는 IIA
대장암: II, III
비소세포암: II, IIIA
대부분 암: I, IA 
이런 경우에는 완치를 위한 수술적 절제 후 재발의 위험을 낮추는데 유효할 것으로 추정됩니다

물론, 항암 면역세포 치료제들은 환자들의 면역상태에 따라 영향을 받을 수 있기 때문에 개인별 치료 효과 차이가 있을 수 있습니다 면역억제 세포인 MDSC(Myeloid-derived suppressor cell)가 많거나 항원 제시 세포들이 제 기능을 못할 경우에도 효과가 떨어질 수 있겠죠 이런 것들을 극복하기 위해 키트루다나 옵디보 등의 Immune checkpoint inhibitors들과 병합할 수도 있겠고, NK cell의 활성도를 높여주는 리간드 MIC-A/B 등의 ｅxpression을 upregulation시키는 치료(suberoylanilide hydroxamic acid: histone deacetylase inhibitor, valproate)도 고려될 수도 있겠습니다

수지상세포 백신 등 다른 면역치료제를 추가하면 시너지가 날 수도 있구요 면역억제를 유발하는 세포들을 downregulation하면 좋을텐데 저용량 cyclophosphamide가 regulatory T cells을 억제할 수 있단 보고가 있었고, STAT3 signaling이 MDSC를 감소시킨다는 보고도 있으니 앞으로 이런 치료들을 병합하는 방법도 연구되어야 하겠습니다

암튼, 주요점은 면역기억을 하는 세포가 장기적으로 남아 재발을 억제할 수도 있고, 당장은 암줄기세포를 치료하는데 있어서 하나의  옵션으로 자리 매김을 할 수 있다는 점이죠 CAR-T를 비롯 앞으로도 더 좋은 치료제 개발을 녹십자셀에게 부탁드립니다

[출처] 항암 면역세포 치료제 이뮨셀-LC: 간세포암 5년 임상 발표 [더맑은클리닉 박춘묵 원장]|작성자 동네명의

NOTE:

간암 진단을 받은 경우 수술 대상이 될 수 있다는 것은 그나마 불행 중 다행 입니다, 그러나 간 전체에 광범위하게 암이 퍼져 있을 경우에는 수술 대상이 안 되는 경우도 있다, 또 간 이식을 받은 경우에도 재발이 되는 사례를 많이 보았습니다,

그리고 말기암 환자분들이 원발암 보다 간경화와 간암으로 사망하는 사례가 거의 대부분이었기에 간 치료는 매우 중요한 부분 입니다, 만약에 암 진단을 받았더라도 간 기능에 부담이 되지 않도록 약초나 보조식품 같은 것을 함부로 먹어서는 안 됩니다,

실제로 많은 암 환자분들이 처음에는 간에 문제가 없다가 간경화와 간암으로 진전이 되어 최악의 상황을 맞이하는 사례가 많았기에 암 투병 관리중에 간 관리에 각별하게 주의를 하여야 합니다

아시다시피 정상적인 간 기능을 유지하여도 항암치료를 받다보면 간 수치가 올라가는 경우도 있으므로 간에 부담을 주는 행위는 조심해야 합니다, 간은 인체의 해독 공장과 같은 일을 하기 때문에 너무나 중요한 장기 입니다,

그리고 간경화와 간암 진단을 받은 경우에는 병원 치료를 잘 받고 혹여 더 이상 호전이 되지 않거나 병원에서 해줄것이 없다고 하더라도 포기하지 마시고 차선책을 강구하여 보시기 바랍니다

이미 병원에서 더 이상 해줄것이 없다고 하여 삶을 포기할수는 없는 것이기에 시도할 수 있는 모든 것을 동원하여야 합니다, 하지만 검증되지 않은 방법이나 무모한 도전을 삼가하고 간암을 극복한 환자들의 사례도 분석해보고 통합의학을 추구하는 의료진의 도움도 받아야 합니다,

그외 민간요법도 도움이 될수만 있다면 얼마든지 시도할 수는 있지만 사전에 충분히 검토하고 결정을 하여야 합니다, 그 동안 간경화 간암 담도암 췌장암 환자중에서 다양한 방법으로 호전이 되거나 도움이 되었던 사례도 있었기에 어떠한 방법이라도 암을 극복할 수만 있다면 그 것은 최고의 치료법이라고 할수 있습니다,

메디칼엔지니어ㅣ김동우