간암 치료법 - 넥사바(Nexavar, Sorafenib) 부작용, 내성 예방법
인류의 좌표를 수정케한 인공지능과 인간의 대결..
암이란 집단지성은 알파고처럼 어떤 항암제의 수도 읽어낼 수 있는 능력이 있다. 'DEEP MIND'로 암이 쓰는 수를 미리 읽고 차단할 수 있을 때 암과의 대국에서 승리할 수 있다.
오늘은 '표적 치료제가 이세돌이라면 암 줄기세포는 인공지능'이라는 개념으로 넥사바의 부작용과 내성을 회피할 수 있는 방법에 대해 알아보겠습니다.넥사바(소라페닙, sorafenib)는 혈관신생을 표적으로 하는 다중 인산화 효소 저해제(multikinase inhibitor)로 암 조직 성장에 필요한 혈관이 새로이 형성되는 것을 차단하는 신생혈관 차단제입니다.
넥사바가 암세포 주변의 동맥 형성을 막아 조직 성장을 방해하지만 평균 약제 반응률은 40%, 억제 기간은 2.3개월 정도입니다. 이렇게 단일 표적치료제에 대한 종양조직의 응답성은 낮을 수밖에 없습니다. 종양조직의 내성 발현 속도가 너무 빠르기 때문입니다.
넥사바의 흔한 이상반응은 수족에 나타나는 피부반응(물집)이고 심각한 부작용은 복용 2~3개월 후 나타나는 황달과 복수입니다. 환자가 감지하지 못하는 더 큰 문제는 약제 반응기간 후 약제 내성이 나타나면서 전이와 암조직 성장 속도가 빨라진다는 점입니다.
넥사바의 태생적 문제점인 종양내 저산소증(hypoxia) 유발 작용 때문입니다.
넥사바 투여로 혈관신생이 차단되면 아래 그림에서처럼 저산소 구역(hypoxia niche)이 발생하게 되고 이로 인해 암세포에서 역분화가 일어나 암 줄기세포가 생성, 증식됩니다.
아래 그림에 넥사바를 무력화하려는 암세포의 대응 프로그램을 해킹할 수 있는 방법이 들어있습니다. 흐름도의 키워드는 소라페닙, EF24, VHL, HIF, NF-kappaB이고 이들의 플레이가 관전 포인트입니다.
소라페닙(넥사바 성분)의 신생혈관 억제 작용 때문에 발생한 저산소 상태에 암세포가 방어적으로 적응하면서 소라페닙에 내성이 생기고 이로 인해 넥사바의 효과가 급격히 떨어지게 됩니다. 저산소 상태에서 악성 암세포 즉, 암 줄기세포가 발생하기 때문입니다.
넥사바의 효과가 암 줄기세포 생성이라는 부메랑으로 되돌아오는 것이지요.
넥사바 기능의 처음과 끝을 부등식으로 정리하면 다음과 같습니다.
●신생혈관 억제로 인한 효과 << 암 줄기세포 생성으로 인한 위험성
그림에 대한 설명을 시작하겠습니다.
넥사바로 인한 저산소는 도리어 간 암세포를 보호하라는 신호로 작용, 저산소에 의해 유도되는 저산소 유도 인자(히프 원 알파, HIF-1α: hypoxia-inducible factor 1α)를 내성 반응 개시 물질로 작용케 하여 아래 여러 인자들을 활성화합니다.
● P-gp(permeability glycoprotein, 투과 당단백질):
다제 내성(MDR: multi drug resistance)을 일으키는 단백질로 암세포 안으로 유입된 독성물질을
세포 밖으로 퍼내는 펌프 역할을 한다.
● Glut-1(glulcose transporter-1, 포도당 수송체):
포도당의 암세포 내 유입을 촉진, 암세포 성장을 돕는다.
● kappa B (NF-κB, 엔에프 카파비): 암세포의 자멸을 막는 아래 4가지 효소를 생산하는 스위치 역할을 한다. 엔에프 카파비는 어떻게든 암세포를 살리는 작용을 한다.
① 세포자멸(apoptosis)을 막는 Bcl-2 활성
② 세포자살을 촉진하는 Bax 억제
③ 세포자살 효소, 카스파제(caspase)를 억제하는 서비빈(survivin, 서바이벌 단백질) 활성
④ 구조단백질(프로테오글리칸과 콜라겐)을 분해하여 암세포에게 침투로를 열어주는 효소,
MMP-9(matrix metalloprotease) 활성
내성 발현 개시물질로 작용한 HIF-1α의 작용을 방해하여 소라페닙의 항종양 효과를 돕고 내성발현을 억제해준 E24는 커큐민(curcumin, 강황의 약리성분)과 구조적으로 유사한 물질이라고만 적혀있는데, 화학구조를 살짝 변경한 배경은 약품 개발을 염두에 두었기 때문인 것으로 추측됩니다. 천연물은 물질특허를 받을 수 없습니다.
위 그림을 단순화하여 정리하면,
○유비퀴틴화[ubiquitinization: 유비퀴틴(ubiquitin)이 독성단백질에 결합하여 분해하는 작용] 따라서 Von Hippel-Lindau 유전자에 변이가 생기면 암에 잘 걸리게 된다. 지금까지 Hepatology의 논문을 통해 넥사바의 낮은 응답성을 높일 수 있는 방법을 알아보았습니다.
어떤 암이든 최소 15개에서 20개 정도의 유전자 발현 이상이 나타납니다.
이 말은 어느 한 가지 표적치료제로 암을 제어, 치료할 수 없다는 뜻입니다. 표적 치료제의 비용도 문제지만 이 많은 유전자 이상 발현을 정상화할 수 있는 표적치료제가 아직 개발되지 않았고 개발된다 하더라도 약의 부작용 때문에 한꺼번에 모든 표적치료제를 적용할 수가 없습니다.
암을 치료하려면 비행체를 다중 요격할 수 있는 이지스 구축함처럼 모든 암 유전자 발현 이상을 멀티 타깃팅(multi targeting) 할 수 있어야만 안전하고 근원적인 암 치료를 할 수 있습니다. 답은 자연에 있습니다. 자연이 탑재한 천연물과 영양물질만이 멀티 타깃팅을 안전하게 수행할 수 있습니다.
자료출처: 김성동약사의 건강 레벨업
'각종 의료 정보' 카테고리의 다른 글
| 복막암의 치료방법 (0) | 2020.02.04 |
|---|---|
| 인하대병원, 수도권 최대 규모 고압산소치료센터 가동 (0) | 2020.01.21 |
| 국내 연구진, 암세포 정상으로 되돌리는 법 찾았다 (0) | 2020.01.16 |
| 말기 위암 생존율 4배 뛰었다···‘기적의 수술’ 항암제의 비밀 (0) | 2020.01.02 |
| 방사능 물질 투여 없이 암 찾아낸다! (0) | 2020.01.01 |