만성 통증 치료제로서 저용량 날트렉손
The use of low-dose naltrexone (LDN) as a novel anti-inflammatory treatment for chronic pain
★introduction
이번 리뷰에서 우리는 염증 과정과 관련이 있다고 생각되는 만성 통증 상태를 위한 새로운 항염증제 치료제로 저용량의 날트렉손 (LDN)을 사용하는 개념에 대해 논의할 것이다. 특정 복용량 범위 내에서, 날트렉손과 같은 오피오이드 길항제는 "역설적 인"진통 효과를 발휘할 수 있다. 우리는 glial cell modulators라고 불리는 비교적 새로운 종류의 치료제의 primary example로 LDN을 고려하는 이론적 근거를 제시할 것이다.
★background
Naltrexone은1963년 경구용 활성 경쟁 오피오이드 수용체 길항제로 합성되었다. 날트렉손은 구조적으로나 기능적으로 오피오이드 길항제 naloxone과 유사하나 경구 생체 이용률이 높고 생물학적 반감기가 길다.
Naltrexone HCl은 1984년 FDA에 의해 오피오이드 중독의 치료를 위해 승인되었다. 오피오이드 중독에 대한 전형적인 일일 투여량은 50.0-100.0 mg 이며, 50.0 mg 정제는 상업적으로 이용 가능하다.
LDN은 전형적인 아편중독 치료 용량의 약 1/10 인 naltrexone의 일일 투여량을 가리킨다.
대부분의 발표된 연구에서 일일 복용량은 4.5mg이지만, 복용량은 그 일반적인 수치보다 몇 밀리그램이나 다를 수 있다.
저용량 수준에서, 날트렉손은 진통 및 항염증 작용을 포함한 역설적인 성질을 나타내며, 더 많은 용량으로는 보고되지 않았다.LDN은 1980년대에 흥미로운 생리학적 특성 (주로 내인성 오피오이드 생성 증진)을 보였고, 치료법은 1980년대 중반 이후 임상적으로 사용 된 것으로 보고되었다.
질병 상태를 치료하기위한 opioid 길항제의 사용을 조사하는 기초 과학 작업은 1980년대 말까지 나타나지 않았으며, 인간에 대한 최초의 LDN 시험은 2007년에 발표되었다. 그 이후 LDN은 소수의 실험실에서 연구되어 왔으며 만성적인 의학적 증상에 대한 치료법으로 서서히 주목을 받고 있다.
★Use of LDN in chronic pain
LDN은 소수의 만성 통증 상태에서 실험적으로 테스트되었다. 이러한 상태 중 하나는 섬유근육통 (fibromyalgia, FM)이다. FM은 diffuse한 근골격계 통증과 mechanical stimulation에 대한 과민성뿐만 아니라 심한 피로,인지 장애 및 수면 장애를 특징으로 하는 만성 통증 장애이다.
FM은 일반적인 항염증제에 반응하지 않아서 고전적인 의미에서 염증 질환으로 보이지는 않지만
염증 과정이 여전히 관련될 수 있다.
우리는 LDN이 FM에 효과적인 치료법이 될 수 있다는 두 가지의 작은 임상 시험을 보여주었다.두 시험에서 LDN은 매일 4.5mg으로 밤에 한 번 취침 전 투여했다. 2009년에 발표 된 첫 번째 크로스 오버 시험에서 LDN은 10명의 여성 중 6명에서 위약보다 유의하게 큰 섬유근육 통증을 감소시켰다.
파일럿 연구가 고무적이었지만 single-blind design과 같은 한계가 있었다. 연구 결과의 유효성을 확인하기 위해 섬유근통을 앓고있는 30명의 여성에 대한 두 번째 연구가 수행되었다. 그 이중 맹검, 교차, 균형 잡힌 연구에서 참가자 중 57%는 LDN 기간 동안 유의한 (1/3) 통증 감소를 보였다. LDN 치료가 끝나면 참가자 중 절반이 LDN 에서 "많이 개선됨"또는 "매우 개선됨"을 느꼈다고 보고했다.
이 두 연구는 LDN이 fibromyalgia와 관련된 통증을 줄이는데 위약보다 우수하다고 제안한다.
★Evidence for a novel central anti-inflammatory action of naltrexone
▶Anti-inflammatory effects of LDN in vivo and in vitro
LDN의 임상적 유용성을 설명할 때, naltrexone과 다른 opioid 길항제의 이중 생리적 메커니즘을 이해하는 것이 중요하다. 대부분의 임상의는 강력하고 비선택적인 오피오이드 수용체 길항제 및 오피오이드 중독 치료제인 날트렉손에 익숙하다.
전형적인 복용량에서 날트렉손은 mu- 및 delta- 오피오이드 수용체뿐만 아니라 (보다 낮은 정도까지)
kappa- 오피오이드 수용체에서의 활성을 상당히 차단한다.
뮤 오피오이드 수용체에서의 베타 - 엔돌핀 활성은 내인성 진통 과정과 관련되기 때문에 유익한 내인성 오피오이드 활성에 의해 진통 감소효과를 기대할 수 있으므로 만성 통증을 가진 개인에게 날트렉손을 투여하는 것은 counterintuitive해 보일 수 있다.
그러나 Naltrexone은 최소한 두 개의 다른 수용체 기작을 통해 사람에게 영향을 미친다. naltrexone은 mu-opioid와 다른 opioid 수용체에 대한 길항제 효과 이외에 동시에 microglia와 같은 대식세포에서 발견되는 비 opioid 수용체 (Toll-like receptor 4 또는 TLR4)에 길항제 효과를 갖는다. 비 오피오이드 길항제 경로를 통해 LDN이 항 염증 효과를 나타낼 것으로 생각된다.
microglia는 중추 신경계 면역 세포로서 넓은 범위의 트리거에 의해 활성화된다.일단 활성화되면, microglia는 통증 민감성, 피로, 인지 장애, 수면 장애, 기분 장애 및 전반적인 불쾌감과 같은 sickness behaviors를 유발할 수 있는 염증 및 흥분 요인을 생성한다.
만성적으로 활성화되면 결과로 발생하는 proinflammatory cascade가 신경 독성을 나타내어 여러 가지 해로운 영향을 줄 수 있다. 활성화된 microglia에 의해 생성되는 다양한 염증 인자를 감안할 때,(예를 들어, proinflammatory cytokines, substance P, nitric oxide, and excitatory amino acids)다양한 증상 및 의학적 결과가 central inflammation의 병태 생리학적 기전을 공유할 수 있다.
fibromyalgia와 같은 조건은 chronic glial cell activation 및 proinflammatory factors의 연속 생산을 포함할 수 있다. 가설은 간접적으로 그리고 부분적으로 섬유근통과 cytokine-induced sickness behaviors 사이의 증상이 중첩되는 정도에 의해 뒷받침된다.
naloxone과 naltrexone은 모두 신경 보호 및 진통제 효과를 발휘하는 것으로 입증되었다. 신경 보호 작용은 뇌 및 척수에서의 microglia activation이 억제될 때 나타나는 것으로 보인다.
microglia activation 억제함으로써, naloxone은 반응성 산소종 및 기타 잠재적으로 신경 흥분성 및 신경 독성 화학 물질의 생성을 감소시킨다.
오피오이드 길항제의 소염 효과는 주변 TNF-α, IL-6, MCP-1 및 말초 대식세포의 다른 염증성 인자에 의해 입증된 것처럼 말초로까지 확장될 수 있다. 대부분의 동물 실험은 naloxone을 사용했으며, 대부분의 인간 연구는 날트렉손 (더 높은 경구 유용성 때문에)을 사용했다.
naltrexone과 naloxone이 glial 세포를 통해 유리한 작용을 발휘한다는 가설은 dextro-naltrexone을 이용한 연구에서 뒷받침된다. 덱스트로 - 날트렉손은 microglia receptors에서는 활성이지만 오피오이드 수용체에는 활성이 없는 날트렉손의 입체 이성질체이다. 덱스트로 - 날트렉손은 진통 및 신경 보호 성질을 가지고 있다. 따라서, 날트렉손의 진통, 항 염증 및 신경 보호 효과는 오피오이드 수용체에 의존하지 않는 것으로 보인다.
현재까지 대다수의 연구가 microglia TLR4에 대한 naloxone/naltrexone’s action에 초점을 맞추고 있다.
그러나 데이터가 TLR4 가설에 완벽하게 부합하지 않으며, astrocytes 와 NADPH oxidase 2를 포함한 다른 표적이 제안되었다는 점을 언급해야 한다. opioid growth factor receptor (OGFr)를 포함한 다른 작용 부위가 발견되어 더 많은 잠재적인 작용 기전을 일으킨다.
naltrexone이 의미있는 약리학적 활성을 나타내는 여러 부위를 고려할 때, 임상적으로 유익한 효과를 위해 중요한 경로를 확실하게 결정하기가 어렵다. 이 연구 분야는 여러 실험실에서 적극적으로 추진되고 있다.
▶Association with general markers of inflammation
LDN의 임상 연구가 아직 초기 단계이기 때문에 동물 모델에서 수행된 작업과 병행하는 인간에 대한 연구는 없다. 그러나 일부 간접적인 증거는 LDN이 새로운 항염증제라는 개념을 뒷받침한다.
fibromyalgia에 대한 LDN의 초기 시험 연구에서, 적혈구 침강 속도 (baseline erythrocyte sedimentation rate, ESR)는 LDN에 대한 임상 반응의 중요한 예측 인자였다. ESR은 만성 및 급성 염증성 과정 모두에 민감한 일반적으로 사용되는 임상 검사이다. FM이 고전적인 염증성 질환으로 간주되지 않고, ESR 값이 정상에서 약간 높은 정도였던 것에도 불구하고 우리의 연구에서는 기준선에서 더 큰 ESR을 가진 개인은 LDN을 복용 할 때 통증이 크게 감소했다.
우리는 현재 baseline ESR과 LDN (섬유 근육통이 있는 38 명의 환자) 사이의 관계에 대한 더 많은 자료를 수집했다. 연구를 종합하면 기준선에서 ESR 수준이 더 높은 섬유근육통 환자가 LDN 복용시 통증 감소가 더 큰 경향이 있다는 것을 알 수 있다.
이는 LDN의 임상 효과가 생리 적으로 염증 감소와 관련이 있음을 시사한다. 안타깝게도 우리는 ESR을 선별 검사 (주요 염증 질환 제외)로만 모았으므로 LDN 상태가 끝날 때 ESR을 측정하지 않았으므로 LDR 반응자가 ESR을 크게 감소시키는지 여부는 판단할 수 없었다.
FM의 병인은 논란의 여지가 있으며 병태 생리학적 메커니즘에 대한 합의가 없다. FM은 전통적인 의미에서 염증성 질환일 가능성이 없지만, 적어도 낮은 수준의 peripheral cytokine expression을 포함하는 통증의 증폭과 관련된 중심 면역 장애이다.
★An alternate explanation of LDN mechanism
많은 데이터가 새로운 항염증성 채널을 통해 LDN이 작용한다는 주장과 일치한다고 믿지만 LDN 메커니즘에 대한 또 다른 강력한 설명 모델이 있다.
Ian Zagon 박사팀이 발표한 가장 보편적인 가설은 작고 일시적인 오피오이드 차단을 유도하면 내인성 오피오이드와 오피오이드 수용체 모두를 상향 조절한다는 것이다. 일시적인 naltrexone 또는 naloxone 차단의 opioid upregulation 효과는 여러번 이전에 입증되었다. 이 "오피오이드 리바운드" 효과는 강화된 내인성 진통제 및 중요한 면역 요인의 억제를 포함하여 건강 및 삶의 질에 여러 가지 영향을 줄 수 있다.
임상 실험의 진정한 메카니즘을 결정하기 위해 naltrexone과 naloxone 입체 이성질체에 대한 추가 연구가 필요하다. 한편, 우리는 가설이 상호 배타적이지 않기 때문에, TLR4 및 오피오이드 수용체 기전 모두가 LDN 작용에서 역할을 할 수 있음을 주목한다.
★Why a low dosage?
만성 통증을 성공적으로 치료하기 위해서는 낮은 용량이 필요할 수 있다. 이론적으로, 내인성 오피오이드 시스템의 완전한 봉쇄는 만성 통증 환자에게는 바람직한 결과는 아닐 것이다. 기본적인 과학적 증거는 저용량 및 고용량 opioid 길항제가 생리학적 시스템에 상당히 다른 영향을 미친다는 사실을 보여주는 개념을 지지한다.
낮은 용량으로 약물을 투여할 때 약물이 반대 효과를 나타낼 수 있다는 것은 처음에는 이상하게 보일 수 있다. 그러나 이 개념과 관련해 특히 오피오이드 관련 약물에 대한 강력한 선례가 있다. 저용량 몰핀의 역설적인 통각 과민 효과는 1987년에 처음 보고되었다. Morphine은 Freund 's adjuvant를 사용하여 관절염을 유발한 후 IV 경로를 통해 쥐에게 투여되었다.
100 μg / kg의 투여량은 진통 효과를 나타내지만, 50 μg / kg은 약한 진통효과를, 30 μg / kg은 식염수와의 차이를 나타내지 않았다.
그러나 약 10 μg / kg에서 연구자는 모르핀 통각 과민의 발달을 보았는데, 6 μg / kg에서 가장 두드러졌다.
여러 차례 반복된 이 발견은, 오피오이드 진통제가 전형적으로 기대되는 것과 반대 효과를 나타내는 small window가 있음을 시사한다. 역설적인 통각 과민을 일으키는 것으로 보이는 모르핀의 투여량은 전형적으로 진통을 일으키는 데 사용되는 투여량의 약 1/10이다. 고통을 줄이기 위해 사용되는 naltrexone의 투약량은 약물 남용 치료에 사용되는 투약량의 약 1/10 정도이다.
★Use of LDN in research studies
의사가 LDN 사용에 대한 다양한 전략을 개발했지만 경험적으로 검증된 것은 없다.
발표된 연구에서 LDN의 일반적인 용량은 4.5mg이다. 부작용으로 불면증을 앓고 있는 일부 환자는 아침 식사후 복용하지만 일반적으로 취침 시각 약 1 시간 전에 투여된다. 부작용이 있는 사람들은 복용량을 3.0mg으로 줄였다.
날트렉손은 50mg 정제 형태로만 시중에서 구할 수 있지만, 미국에 본사가 있는 한 회사가 4.5mg 제형을 시장에 출시하기 위한 규제 승인을 받고 있는 것으로 보인다.
LDN의 상업적 제형이 없기 때문에 연구를 위해 약국을 통해 약을 얻었다. 표준 젤라틴 캡슐 및 microcrystalline cellulose filler가 일반적으로 사용된다.
우리의 연구에서, LDN에 특유한 초기 임상 이득은 일시적 위약 효과와 구별하기가 어려웠다. 위약과의 분리는 치료 시작 후 적어도 1개월까지는 관찰되지 않을 수 있으며 일반적으로 효력의 추정치를 얻는데 2개월이 소요되었다.
LDN이 다른 약물과 상호 작용한다는 보고는 없다.
그러나 연구에서 표본 크기는 매우 작았으며 의심할 여지없이 많은 상호 작용이 테스트되지 않았다.
약리학적으로, 상호 작용의 방식에는 기대할 수 있는 것이 없지만, 항염증제 및 질병 치료용 항 류마티스 제제와의 상승 효과를 조사해야 한다.
명백한 예외는 아편 유사 진통제와 함께 투여되는 LDN이다. 우리가 LDN에 관해 가장 많이 받는 질문은 그것이 마약성 진통제와 함께 주어질 수 있는지 여부이다. naltrexone의 낮은 복용량조차도 오피오이드 진통제의 효과를 감소시킬 수 있는 오피오이드 수용체를 차단할 수 있다.
우리 연구에서, 우리는 아편 진통제를 복용하는 모든 사람들을 제외시켰다. 오피오이드 진통제와 함께 투여되는 초 저농도의 naltrexone에 관한 인간 데이터가 발표되었지만, 우리는 LDN 투여량 범위에서 naltrexone을 사용한 공동 투여 연구의 존재를 알지 못한다. 향후 연구는 LDN과 아편 유사 진통제의 병용 사용을 조사할 것으로 보인다.
우리 연구에서 심각한 부작용의 사례는 관찰되지 않았으며, 다른 실험실에서도 보고된 바가 없다. 우리는 LDN 치료가 중단되었을 때 금단 증상이 관찰되지 않았으며, 금단 증상은 치료 중단의 알려진 효과가 아니다. 그러나 모든 LDN 임상 시험의 전체 표본 크기는 여전히 작기 때문에 임상적으로 유용한 자료와 경험이 제한적이다.
LDN 치료의 부작용은 경미하다.
우리가 관찰한 가장 일반적인 부작용은 참가자의 약 37%에서 보이는 생생한 꿈의 보고이다. 소수의 경우에서 환자는 악몽을 보고했다. 부작용으로 생생한 꿈은 (처음 복용하자 마자) 빠르게 발전하고 시간이 지남에 따라 감소했다. 어떤 메커니즘이 꿈의 생생함을 증가시킬 수 있는지는 불분명하다. 개인들은 일반적으로 수면의 효율성을 자체보고하므로 생생한 꿈이 정상적인 수면 패턴의 불리한 파탄을 나타내는 것은 아닐 것이다.
LDN을 복용했을 때 두통의 빈도는 위약 투여시보다 약간 높았지만 차이의 통계적 유의성을 결정하기 위해 더 많은 참가자를 평가해야 할 필요가 있다. 자발성 두통은 섬유근육통이 있는 개인에게 흔하며 임상 시험의 모든 단계에 자주 등장한다.
연구 조사에서는 관찰되지 않았지만, 일부 의사는 LDN에 대한 부작용으로 일시적인 불안과 빈맥을 보고했다. 불안은 opioid withdrawal의 알려진 증상이기 때문에 내인성 오피오이드의 차단으로 인해 일부 개인이 불안감을 경험할 수도 있다. 이 부작용이 얼마나 흔한지와 어떻게 관리할 것인가를 결정하기 위해서는 더 많은 관찰이 필요하다.
중증 간 질환이 없는 사람들에게는 간 기능을 자주 모니터할 필요가 없는 것 같다. 훨씬 더 많은 용량일지라도, naltrexone은 간 효소 활성을 크게 변화시키지 않는다. 만성적인 사용으로 인한 독성 문제는 관찰되지 않았다.
우리의 연구에서, LDN의 중단은 일반적으로 기준선 수준으로 증상의 느린 복귀로 이어졌다.
통증 완화를 위한 off-label 약물로서, LDN은 단점을 가지고 있다.
▶Patients creating their own dosages
LDN은 만성 통증 관리에서 전형적으로 사용되는 4.5mg 용량으로는 제공되지 않는다.
따라서 50mg 정제를 세분하여 저용량으로 만들어야 한다.
▶Lack of proper dosage-finding experiments
모든 약제가 단일 용량을 갖는 경우는 드물기 때문에 4.5mg이 섬유근육통을 가진 모든 환자에게 최적의 용량이 아닐 확률이 높다. 체질량 지수와 같은 명백한 변수 외에도 개개인은 대사, 오피오이드 수용체 민감도 또는 LDL에 대한 microglia sensitivity가 다를 수 있다.
매일 4.5mg에 반응하지 않는 사람들은 더 낮거나 높은 복용량에 반응할 수 있다. 1 일 2 회와 같은 다른 투약 일정은 임상 연구에서 탐색되지 않았다. 현재, 인간 참여자에게 기본적인 용량 범위 조차도 발표 보고서가 없기 때문에, 일일 1 회 4.5mg 투약 일정은 많은 비판적 분석없이 사용되는 것으로 보인다. 약물의 치료 범위를 결정하고 개인의 최적 용량을 결정하기 위한 과정을 확인하기 위해 적절한 투여 연구가 수행되어야 한다.
LDN이 전형적인 방식으로 사용될 때 종양을 억제할 수 있지만 더 자주 투여하면 종양의 성장을 실제로 촉진시킬 수 있음이 동물 실험에 의해 조명되었다.
▶No hard data on long-term safety
현재까지 심각한 문제는 보고된 바 없다. 면역계 매개 변수의 억제가 이론적으로 면역 감시의 감소로 인한 감염 또는 암의 위험을 증가시킬 수 있지만, 어떤 투여량의 날트렉손에서도 그러한 부작용에 대한 보고는 없다.
★Public opinion
미국에서는 특히 LDN에 책이 출판되었다. 상당한 정보와 잘못된 정보가 인터넷을 통해 전파되고 있다.
일부 출처는 광대한 범위의 의학적 상태에 대해 LDN을 추천하며 그 대부분은 과학적 연구를 받지 않았다.
현재까지 우리는 섬유근통, 크론병, 다발성 경화증 및 복합 부위 통증 증후군에서만 효능의 초기 임상 증거를 알고 있다. 궁극적으로 LDN을 사용하는 것이 무엇이든지간에, 현재 주장과 과학적 증거 사이에는 큰 격차가 있음이 분명하다.
[출처] 만성 통증 치료제로서 저용량 날트렉손|작성자 Dream
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