오토파지를 활용한 암 치료 / 암 대사치료를 하여야 하는 이유

암발달 과정의 촉진 또는 억제자로서 오토파지가 기여하는 컨셉을 개괄적으로 도식화한 그림이다.

 

 

 

오토파지를 활용한 암 치료 / 암 대사치료를 하여야 하는 이유

 

적절하게 유도된 오토파지가 암 치료에 사용될 수 있다는 최근 연구가 있다. 앞서 이야기 했듯이 오토파지는 종양에 있어서 촉진과 억제에 모두 관여하고 있다. 이러한 오토파지의 특징은 암 예방에 있어서 전략적으로 사용될 수 있다.

 

첫 번째 전략은 오토파지를 유도하면서 종양 억제를 강화하는 것이고, 두 번째 전략은 오토파지를 억제하면서 세포사멸(apoptosis)를 유도하는 것이다.[15]첫 번째 전략을 테스트하기 위해서 오토파지 유도제 투여량에 따른 항암 효과를 관찰 해왔고 그 결과는 다음과 같다.

 

오토파지 유도 치료에서 유도제 투여량에 따라 오토파지는 증가하며, 이는 종양 세포의 성장에도 직접적으로 관련이 있다.[16][17] 이러한 결과는 오토파지를 촉진하는 치료법의 개발을 지지해 준다.

 

다음으로, 오토파지 유도에 관여하는 단백질을 억제하는 것 또한 항암 치료로 사용될 가능성이 있다.[15][17] 이 두 번째 전략은 다음 사실들에 기반을 둔다. 하나는 오토파지가 항상성을 유지하기 위해서 단백질 분해기능을 한다는 점이고, 다른 하나는 오토파지의 억제로부터 세포사멸이 유도되는 경우가 있다는 것이다. 하지만 오토파지의 억제는 세포사멸을 유도하기보단 세포의 생존에 더 관여할 수 있어 리스크가 크다.[16]

 

오토파지와 세포자살의 관계

 

오토파지가 'self-eating'과정이라면, 세포자살은 'self-killing'과정을 뜻한다. 세포자살은 괴사(necrosis)와는 구별되는 세포 죽음 중의 하나로서, 세포가 외부 혹은 내부로부터의 신호 자극에 반응하여 스스로를 파괴하는 매커니즘이다.[18]

 

오토파지와 세포자살은 세포의 항상성 유지(homeostasis) 및 정상적인 작용에 매우 중요하며, 문제가 생길 경우 여러 질병으로 발전할 수 있다. 두 과정은 다른 경로를 거치지만, 둘의 관계는 매우 긴밀하게 연결되어 있다. 일반적으로 오토파지는 세포자살을 억제하고, 세포자살 또한 오토파지를 억제한다. 하지만 특수한 경우에는 오토파지가 세포자살을 촉진하는데, 이에 대해서는 명확하게 밝혀지지 않은 상태이다.[19]

 

일반적으로 스트레스가 낮은 상황에서는 오토파지는 세포자살을 억제하고, 스트레스가 극에 달할 경우 세포자살이 오토파지를 억제한다.

오토파지에 관여하는 p53[편집]

 

종양 억제 유전자(tumor suppressor)로서 알려진 P53은 상황에 따라 오토파지를 촉진 및 억제하는 기능을 가진다. p53이 오토파지에 미치는 영향은 p53의 세포 내 위치와 활성 수준에 따라 다르다. 보통 p53이 세포질에 있을 경우, 오토파지를 억제한다.

 

그러나 DNA 손상이나 영양분이 부족한 스트레스 상황에 처할 경우, p53은 미토콘드리아로 이동하여 미토콘드리아의 막 투과성을 증대시킨다. 이는 스트레스 초반에 작용함으로써 오토파지를 촉진시킨다. 하지만 스트레스 상황이 극대화될 경우 p53은 핵으로 이동하여 다양한 세포자살 관련 유전자들의 전사를 촉진하여 세포자살을 유발한다.

 

오토파지에 의한 세포자살의 억제

 

오토파지는 세포자살의 내인성 경로(intrinsic pathway)와 외인성 경로(extrinsic pathway)를 차단할 수 있다. 세포 내부에 스트레스가 가해질 경우 미토콘드리아의 투과성이 증대되어 시토크롬c(cytochrome c) 등의 여러 인자가 방출됨으로써 세포자살이 이루어진다.

 

이 때 오토파지는 손상된 미토콘드리아를 선택적으로 인식 및 제거함으로써 세포자살을 억제할 수 있으며, 이를 'mitophagy'라고 한다. 오토파지가 손상된 미토콘드리아를 선택적으로 분해하게 되면, 미토콘드리아에서 세포자살을 촉진하는 인자가 방출되지 않기 때문에 '내인성 세포자살(intrinsic apoptosis)'이 지연된다.

 

한편, 세포 외부에서 죽음 신호(death signal)이 올 경우 외인성 세포 자살이 촉진된다. 이 때 가장 핵심적인 단계는 caspase-8의 활성화이다. 오토파지는 선택적으로 활성화된 caspase-8을 제거함으로써, 외인성 세포자살(extrinsic apoptosis)을 억제시킬 수 있다.

 

또한 오토파지는 세포사의 다른 형태인 아노이키스(anoikis)를 억제하기도 한다. 보통 세포는 세포외기질(extracellular matrix,ECM)에 붙어서 살아가는데, 세포외기질로부터 떨어질 경우 세포자살이 유발된다. 이 때 암세포는 오토파지를 이용하여 아노이키스를 회피할 수 있다.

 

암세포는 세포외기질로부터 떨어지더라도 죽지 않고 생존하여 다른 기관에 침투할 수 있다. 오토파지는 아노이키스를 지연시키고, 세포가 다시 세포외기질에 붙을 수 있도록 기회를 제공한다.

 

세포자살에 의한 오토파지의 억제

 

세포 내에 스트레스가 극에 달할 경우, 세포자살이 일어난다. 세포자살은 주로 카스파아제(caspase)이 높은 수준으로 활성화됨으로써 일어난다. 카스파아제는 단백질분해효소(protease)로서, 이 때 오토파지에 중요한 역할을 하는 ATG3, Beclin1 등을 분해한다. 이 단백질들이 분해될 경우 오토파지 활성화가 더 이상 일어날 수 없고, 세포자살 쪽으로 반응이 진행하게 된다.

 

또한 카스파아제에 의해 오토파지 단백질들이 분해될 경우, 오토파지 단백질이 세포자살 촉진 기능을 획득하기도 한다. 예를 들어 Beclin1이 분해되면 미토콘드리아로 이동하여 미토콘드리아의 투과성을 증가시킴으로써, 내인성 세포자살을 촉진시킨다.

 

오토파지에 의한 세포자살의 촉진[편집]

 

예외적인 경우로 오토파지가 세포자살을 촉진시킬 수도 있는데, 이를 autophagic cell death(ACD)라고 한다. 이 경우에는 자가소화포(autophagosome)는 caspase-8를 활성화시킴으로써 세포자살을 촉진시킨다.

 

하지만 오토파지가 어떤 상황에서 caspase-8의 활성화를 유발하는 지는 아직 밝혀지지 않았다. 또한 오토파지는 세포자살의 억제단백질(inhibitors of apoptosis proteins, IAPs)들을 고갈시킴으로써, 세포자살을 간접적으로 촉진시킬 수 있다.[20] 오토파지에 의해 세포자살 억제 단백질이 분해되면 세포자살이 촉진될 수 있다.

 

결론

 

일반적으로 세포가 스트레스가 낮은 상황에서는 오토파지가 활성화되며, 스트레스가 매우 높은 상황에서는 세포자살이 활성화된다. 스트레스나 손상을 받았을 때, 오토파지는 동화 과정(anabolic process)를 멈추어 세포가 회복할 수 있는 동력을 제공한다.

 

하지만 세포 손상이 너무 심해질 경우, 세포자살을 겪음으로써 조직의 항상성을 유지하도록 한다. 따라서 오토파지와 세포자살 모두 '세포가 죽느냐 혹은 사느냐'를 결정하는 중요한 요인이기 때문에, 서로 매우 정교하게 조절되는 것은 당연하다.[21]

 

자료출처:위키백과

https://ko.wikipedia.org/wiki/%EC%98%A4%ED%86%A0%ED%8C%8C%EC%A7%80