인슐린 강화 요법 (Insulin Potentiation Therapy: IPT)

 

인슐린 강화 요법 (Insulin Potentiation Therapy: IPT) 

 

1. 정의

 

인슐린을 주입하여 저혈당 상태를 만든 후 항암제나 항바이러스제 등을 투약하면 암세포나 바이러스에 감염된 세포에 선택적으로 약물이 작용하여 높은 치료효과가 나타난다는 치료법이다.

 

2. 역사 

 

인슐린은 1921년 발견된 이후 1922년부터 당뇨병 치료에 사용되기 시작하였다.멕시코 의사 Donato Perez Garcia가 1930년대부터 IPT를 매독, 관절염, 천식, 장염, 암 등의 치료에 사용하기 시작하였다. 1986년 미국인 의사 S.G Ayre가 이를 배워 IPT를 journal에 발표하면서 주류 의학에 알려지기 시작하였고, 현재까지 미국 및 중남미의 대체의학 클리닉에서 산발적으로 이뤄지고 있다. 몇몇 의사들은 매우 좋은 항암효과를 보였다고 주장하며, 치료비는 한번에 1200-1400$ 정도 받는 것으로 알려져 있다.

 

3. 원리[1]

 

l 인슐린 수용체가 암세포에 많이 존재한다.

l Insulin-like growth factors (IGFs) 수용체가 암세포에 많이 존재한다.

l 인슐린 수용체에 인슐린이 결합하면 일련의 신호전달체계의 활성이 일어나고 그 결과 포도당의 세포 내 흡수가 일어나는데 이 때

다른 약제가 세포 내로 동시에 흡수된다.

l 인슐린 수용체에 인슐린이 결합하면 세포 내 지질 합성의 변화가 일어나 세포막의 투과성이 증대된다.

l 인슐린 수용체나 IGF 수용체에 인슐린이 결합하면 세포 주기가 S-phase로 들어간다.

l 위와 같은 원리에 의해 항암제와 인슐린을 동시에 사용하면 암세포가 선택적으로 항암제를 흡수하거나 항암제에 잘 반응하는 상태가 되어 세포독성이 증가된다. 즉, 인슐린이 항암제를 암을 선택적으로 공격하는 스마트폭탄으로 만들어준다는 것이다.

 

4. 방법

 

-  Regular insulin 0.1-0.4u/kg을 정맥 내 주사하여 저혈당 상태에 도달하게 한다.

- 약 20분 정도 후 저혈당 상태가 최저점에 달하면

- 항암제를 상용량의 10-25%로 투약하고,

- 50% 포도당을 주사하여 혈당을 회복시킨다.

- 치료 과정 중 혈당을 체크하여 인슐린이나 포도당의 용량을 조절한다.

- 이와 같은 치료를 수차례 반복한다.

 

5. 현재까지 peer-review 저널에 발표된 연구 결과

 

1) 전임상 연구

l 유방암 세포주를 이용한 실험에서 인슐린이 ellipticine의 흡수와 세포독성을 증가시켰다[2].

l 유방암 세포주를 이용한 실험에서 인슐린이 MTX의 흡수를 증가시키지는 않았으나, 세포독성을 증가시켰다[3].

l 유방암, 대장암, 폐암, 난소암, 신장암, 육종, 흑색종 세포주를 이용한 실험에서 인슐린이 약 절반의 세포주에서 증식을 유도하였으나, 항암제의 세포독성을 증가시키지는 않았다[4].

l 식도암, 폐암 세포주를 이용한 실험에서 인슐린이 FPE의 세포독성을 증가시켰다[5].

l 식도암, 대장암 세포주를 이용한 실험에서 인슐린이 5-FU의 세포독성을 증가시켰다[6].

l 1개의 동물실험에서 doxorubicin 단독 투약 그룹보다 doxorubicin 투약 후 인슐린을 하루 한번씩 투약한 그룹에서 반응이 좋았다[7].

 

2) 임상 연구

l 1개의 case report - 32세 유방암 환자를 대상으로 IPT를 CMF regimen으로 시행하였다. 3주간 일주일에 두차례 RI 0.3u/kg과 함께 cytoxan 8mg/m2, MTX 3mg/m2, 5-FU 50mg/m2IV injection을 하였고, 이후 5주간 주 일회씩 추가로 시행하였다. 치료받지 않는 날에는 cytoxan 50mg, MTX 2.5mg을 경구 복용하였다. 8주 후 반응 평가 시 CR에 도달하였다[8].

l 1개의 2상 RCT - 우루과이의 두 병원에서 30명의 전이성 유방암 환자를 10명씩 세 그룹으로 무작위 배정한 후 3주간 1그룹은 이틀에 한번씩 MTX 2.5mg/m2을 복용하였고, 2그룹은 이틀에 한번 RI 0.3u/kg을 주사하였으며, 3그룹은 MTX, insulin을 동시에 투약하였다. 이 치료를 한 cycle 더 반복한 후 반응을 평가하였는데, IPT를 시행한 3그룹 환자들에서 PD가 가장 적었다[9].

 

6. 부작용 및 위험성 

 

IPT의 부작용은 거의 대부분이 저혈당에서 발생하는데, 저혈당에 의한 증상은 무력감, 떨림, 발한, 빈맥, 의식저하 등이며, 심한 경우 부정맥, 경련, 뇌손상, 사망을 초래할 수도 있다.특히, 베타차단제, 당뇨약을 복용하는 환자의 경우 위험성이 높으며, 임신부의 경우 태아의 손상을 초래할 수도 있다.

 

인슐린/IGF 수용체 신호전달체계의 항진은 암세포의 생존, 전이, 항암제내성을 일으키는 주요 기전 중 하나로 알려져 있는데, 비록 당뇨, 비만 등에서 보이는 고인슐린혈증과 IPT의 인슐린 주입을 같은 의미로 해석할 수는 없겠으나, IPT가 암의 악화를 초래할 가능성도 배제할 수는 없다.또한 저용량 항암제는 암의 항암제 내성만 증가시키는 역할을 할 수도 있다.

 

7. 결론 

 

IPT의 근거가 되는 가설의 경우 일부 긍정할 수 있는 부분이 있고, 몇 개의 전임상 연구에서 그것이 증명되기도 하였으나, 임상연구의 경우 증거의 레벨이 너무 낮아 효과를 판단할 수 없다. 또한 저혈당에 따른 치명적인 위험성의 가능성이 있고 의료진이 한번 치료 당 최소 삼십분 이상 면밀한 관찰을 해야한다는 것은 임상에서 쉽게 시도하기 어려운 부분이다. 그러나, 고가의 약물을 요하지 않아 비용적인 면에서 이점이 있고, 미국 및 중남미에서 꾸준히 시행되어 환자의 케이스가 많다는 점을 고려하였을 때 임상연구 하에서 시도해볼 수 있는 여지가 있다고 판단된다.

 

8. 참고문헌

 

1) Ayre SG, Garcia y Bellon DP, Garcia DP Jr. Insulin, chemotherapy, and the mechanisms of malignancy: the design and the demise of cancer. Med. Hypotheses. 2000 Oct; 55(4): 330-334.

2) Oster JB, Creasey WA. Enhancement of cellular uptake of ellipticine by insulin preincubation. Eur. J. Cancer Clin. oncol. 1981 Oct; 17(10): 1097-1103.

3) Alabaster O, Vonderhaar BK, Shafie SM. Metabolic modification by insulin enhances methotrexate cytotoxicity in MCF-7 human breast cancer cells. Eur. J. Cancer Clin. oncol. 1981 Nov; 17(11): 1223-1228.

4) Kern DH, Chien FW, Morton DL. Selective effects of insulin and hydrocortisone on colony formation and chemosensitivity of human tumors in soft agar. Int. J. Cancer. 1984 Jun 15; 33(6): 807-812.

5) Jiao SC, Huang J, Sun Y, Lu SX. [The effect of insulin on chemotherapeutic drug sensitivity in human esophageal and lung cancer cells]. [Article in Chinese]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2003 Feb 10; 83(3): 195-197.

6) Zou K, Ju JH, Xie H. Pretreatment with insulin enhances anticancer functions of 5-fluorouracil in human esophageal and colonic cancer cells. Acta Pharmacol. Sin. 2007 May; 28(5): 721-730.

7) Peacock JL, Gorschboth CM, Norton JA. Impact of insulin on doxorubicin-induced rat host toxicity and tumor regression. Cancer Res. 1987 Aug 15; 47(16): 4318-4322.

8) Ayre SG, Perez Garcia y Bellon D, Perez Garcia D Jr. Neoadjuvant low-dose chemotherapy with insulin in breast carcinomas. Eur. J. Cancer. 1990; 26(11-12): 1262-1263.

9) Lasalvia-Prisco E, Cucchi S, Vázquez J, Lasalvia-Galante E, Golomar W, Gordon W. Insulin-induced enhancement of antitumoral response to methotrexate in breast cancer patients. Cancer Chemother. Pharmacol. 2004 Mar; 53(3): 220-224.

서울 샘클리닉 이 윤 수 원장

서울대 의학과 졸업

서울대학교병원 내과 레지던트 (혈액종양 분과)
서울아산병원 알레르기내과 임상강사