암줄기세포 너가 문제다!! (CSCs: Cancer Stem Cells)

암줄기세포 너가 문제다!!  (CSCs: Cancer Stem Cells) 

 

암치료가 잘 안되는 이유가 여러가지가 있는데 암세포 주변 미세환경(Tumor microenvironments)이 산성을 띠고 있기에 면역세포들이 공격을 잘 못하기도 하고~

암세포 주변에 만들어지는 신생혈관들이 부실하다 보니 곳곳에 저산소증이 생기고, 저산소증 상황에서는 활성산소(ROS)를 만들어서 암을 죽이는 항암치료나 방사선치료가 아무래도 효과가 떨어질 수 밖에 없겠죠

그래서 혈관으로부터 멀리 떨어진 암세포는 항암치료에 내성이 생길 가능성이 다소 높게 됩니다.이것도 골아픈데...더 골치아픈 녀석들이 있으니 그것이 바로 암줄기세포입니다.암줄기세포는 몇놈만 있어도 수년 간 조용히 살다가 재발할 수도 있거든요

암줄기세포라고 말하기 위해서는 3가지 조건이 충족되어야 합니다.'종양 형성 능력, 분화, 자가 재생'

암줄기세포를 심었더니 암세포가 생기더라: 종양 형성 능력이죠

분화란 말을 일반인에게 설명하려니 넘 어렵네요 수정체가 세포 분열을 하는 중에 팔과 다리와 머리가 생기듯이 하나의 세포에서 형태나 기능이 다른 세포로 변신하는 것을 '분화'라고 말합니다. 암줄기세포로 부터 증식된 자식 세포들의 유전형이 서로 다를 수 있다는 점(Heterogeneity)을 설명하기 위한 건데요 밑에 그림을 보시면 이해가 훨씬 쉬울 겁니다 .

암줄기세포가 분열을 할수록 서로 다른 세포만 만들면 곤란하겠죠.자신과 똑같은 기능을 할 수 있는 복제판도 만들 수 있어야 되는데 이런 자기 복제를 '자가 재생' 또는 'self renewal'이라고 부릅니다.종양 형성 능력, 분화, 자가 재생 등 3가지 조건을 갖추고 있어야만 암줄기세포로서 자격이 있다고 할 수 있구요.

암줄기세포의 특징도 3가지로 표현하는데...'자가 재생' 'diverse progeny' 요건 분화된 자손이 다양하다라고 생각하면 되구요 'Immortality'는 세포가 영원히 산다는 뜻이 아니고, 세포 분열의 횟수를 제한하는 Telomere가 짧아지지 않는 특성이 있어서 세포 분열을 지속적으로 할 수 있다는 점에서 Immortality가 있다는 표현을 쓴 겁니다

하나의 암줄기세포에서 여러개의 progenitor cell(암줄기 세포 다음 단계 세포)이 분화될 수 있는데...하나의 progenitor cell에서 동일한 유전형의 딸세포(자손)를 만들어 낸다면 Monogenomic tumor라 할 수 있겠고, 세포 분열 중간에 그 중 한 세포에 변이가 와서 딸세포들이 기존과 다른 세포들로 구성이 된다면 polygenomic tumor가 되는 겁니다

Progenitor cell들도 자기와 동일한 세포를 만들기도 하고(자가 재생) 다른 유전형의 progenitor cell이 만들어지기도 하겠죠 그러면 그 딸 세포들이 다른 세포들로 구성될 수 밖에 없겠구요.과거에는 암을 이루는 암세포들의 유전자형이 다를 꺼란 생각은 못 했습니다 그저 세포 분열을 활발히 하는 녀석들로 구성되었다고만 알았죠

하지만 이젠 아니죠. 암세포 내에서도 유전형이 다양하게 구성될 수 있고, 모든 암세포가 다 세포 분열을 활발히 하는 것도 아니고 cancer tumor cell이라고 암조직의 구성원 역할만 하는 놈들도 있다는 거~

이런 cancer tumor cell은 항암제에 치료도 잘 됩니다

암세포의 표현형이 다양하다는 것은 항암치료에 있어선 그닥 좋은 징조는 아닙니다 어떤 항암제에 잘 듣는 녀석들도 있지만 잘 안 듣는 놈들도 있을테니까요. 어떤 항암제를 쓸 때 간에 있는 거는 작아지는데 폐에 있는 것은 커진다면?

두 종양의 유전형이 다르기 때문에 항암 효과가 차이날 수도 있지 않겠습니까?

항암치료를 할 때 감수성이 있는 암세포들은 죽겠죠 하지만 내성이 있어서 살아남은 세포들끼리 다시 증색해서 새로운 암덩어리를 만들 수도 있습니다

게다가 암줄기세포는 다른 암세포들과 달리 항암치료나 방사선치료에 대게 내성을 갖고 있습니다.혼자 살아남아서 다시 새로운 조직을 만들 수 있는 고달픈 존재입니다.어쨌거나 암줄기세포들을 타겟으로 치료하려면 어떤 세포가 암줄기 세포인지 식별부터 할 수 있어야겠기에~

연구를 해서 이제는 여러 암종에서 암줄기세포를 찾아낼 수 있는 Marker들이 확인되었습니다

 

상기 연구는 악성 흑색종(Melanoma)의 암줄기세포 Marker 중 하나인 ALDH1A에 대한 연구입니다

악성 흑색종에서 암줄기세포가 있다면 암줄기세포의 3가지 조건을 갖춰야 하겠죠?

마우스에게 암줄기세포를 이식한 후 암이 정말 생기나를 확인해보았습니다.그랬더니 암줄기세포 Marker ALDH가 있는 군에서 암이 더 잘 형성되더란 것을 알았습니다 일단 종양 형성 능력은 있네요

ALDH가 없는 군에서도 암이 생길 수 있단 것은 그 세포 중 일부가 암줄기세포로 역분화가 생길 수도 있고, 자가 재생을 통해 다시금 세포분열을 할 수 있는 세포를 만들 수 있음을 의미하죠 물론, ALDH를 표현하지 않은 다른 암줄기세포들도 있을 수 있겠구요

그리고 ALDH를 표현하지 못하게 유전자를 조작한 후(이것은 암줄기세포가 생기지 못하게 조작했다고 보심 됩니다)마우스에 흑색종 세포를 이식했더니 다 사멸되어 버리더랍니다이는 종양 형성 능력이 소실되었음을시사합니다

그리고 마우스에서 만들어진 암세포를 보니까 유전형이 다양했습니다.이것은 암줄기세포에서 '분화'가 이루어 졌음을 시사하기 때문에 어쨌건 마우스에 흑색종 세포 이식 실험을 통해 종양 형성 능력과 분화, 자가 재생 등 3가지를 갖춘 암줄기세포가 존재함을 증명했네요

이제 암줄기세포는 가설이라기 보단 정설로 봐야 합니다 그리고 단순한 표적 치료보단 암줄기세포를 타겟으로 치료할 수 있어야 하겠구요

최근 암줄기세포에 있는 수용체의 일부가 NK cell(자연살해세포)과 반응할 수 있음을 알게 되었고~

암줄기세포에도 PD-L1이 표현되는 경우도 있어서 키트루다나 옵디보, 티쎈트릭같은 면역항암제가 좋은 효과를 보이는 사례를 설명하는데 도움이 되기도 하구요.앞으로 이 분야에 대한 연구가 더 좋은 치료법을 찾아내는데 일조하리라 생각합니다 

동네명의 박춘묵 원장은 합리적인 치료를 위해 연구하고 공부하고 있습니다

 

[출처] 암줄기세포 너가 문제다!! (Cancer Stem Cells; CSCs) [더맑은클리닉 박춘묵 원장]|작성자 동네명의