항암 화학요법

 

1. 항암 화학요법의 정의

항암 화학요법이란 약물, 즉 항암제를 사용하여 암을 치료하는 것으로 전신에 퍼져있는 암세포에 작용하는 전신적인 치료 방법이다.

2. 항암 화학요법의 목적

항암 화학요법을 통한 치료의 목적은 암의 종류와 진행 정도에 따라 다르다. 그러나 일반적으로 항암 화학요법은 다음과 같은 몇 가지 목적 또는 상황에서 사용된다.


(1) 암의 치료(Cure cancer) : 화학요법의 첫 번째 목적은 암세포를 파괴하여 다시 재발하지 못하게 하는 암의 치료(완치)에 있다.

림프종, 급성 림프성 백혈병, 그리고 고환암 등은 완치를 목적으로 항암 화학요법을 시행하는 대표적인 예이다.



(2) 암의 조절(Control cancer) : 만일 완치가 가능하지 않다면, 암의 성장이나 암세포가 퍼지는 것을 억제하여 생명을 연장하고 최선의 삶의 질을 제공하기 위해 항암 화학요법을 시행한다.

이것은 암도 고혈압이나 당뇨병처럼 만성병으로써 조절되고 관리될 수 있는 질병이라는 것을 의미한다.



(3) 완화(Palliation) : 암이 상당히 진행되었을 경우에 암으로 인해 여러 가지 증상(예; 통증, 폐색 등)이 발생하는데, 항암 치료는 암의 크기를 줄여 이러한 증상을 완화하여 삶의 질을 향상시키는데 도움이 된다.

위와 같은 목적을 위해 항암 화학요법은 단독으로 사용되기도 하지만, 완치(cure)를 위한 적극적인 치료 방법으로 사용될 경우에는 치료의 효과를 높이기 위하여 수술이나 방사선 치료와 함께 사용될 수 있다.



(4) 보조 항암 화학요법(adjuvant chemotherapy) : 국소 종양을 수술이나 방사선요법으로 치료한 후, 눈에 보이지는 않지만 몸 안에 남아 있는 미세한 암세포의 성장을 방지(⇒ 재발 방지)하여 치유율을 높이기 위한 목적으로 항암 화학요법을 시행한다.

이러한 경우의 대표적인 예로 유방암, 대장암 등을 들 수 있다.



(5) 선행 화학요법(neoadjuvant chemotherapy) : 종양의 크기가 너무 큰 경우, 종양의 크기를 줄여 수술을 쉽게 할 수 있도록 하기 위한 목적으로 또는 방사선 치료의 범위를 줄여 부작용을 줄이고 효과적으로 방사선이 전달될 수 있도록 하기 위해서 수술이나 방사선 치료를 시행하기 전에 항암 화학요법을 시행하게 된다.

이러한 경우의 대표적인 예로 후두암, 골육종, 항문암, 방광암, 유방암 등을 들 수 있다.



(6) 동시 화학요법(concomitant chemotherapy) : 국소 종양에 대하여 방사선 치료와 화학요법을 동시에 시행하는 것을 말한다.

동시 화학요법은 항암 화학요법 고유의 전신적 치료 효과 외에도 국소 종양에 대한 방사선 치료 효과를 증강시키기 위한 목적으로 시도된다.

이러한 경우의 예로는 식도암, 폐암, 항문암 등을 예로 들 수 있다.





3.항암 화학요법의 기전

정상적인 세포들은 분열 증식이 조절되어 일정한 세포 수와 기능을 유지한다. 그러나 암세포는 그 성장이 신체의 요구와는 상관없이, 조절되지 않은 채 계속적으로 분열 증식한다.

항암 화학요법이 치료로서 어떻게 작용하는지 이해하기 위하여, 세포의 정상 생활사를 이해하는 것이 도움이 된다. 정상 세포나 암세포는 모두 분열할 때 일정한 세포주기(⇒ 5 단계)를 거쳐 유사분열을 한다.

S상에서는 DNA 복제가 일어나고
M상에서는 유사 분열에 의해 정상 세포가 두 개의 딸세포로 분열된다.

G1, S, G2, M의 4상 중 S, G2, M에 소요되는 시간은 대개 일정하나 G1은 암세포에 따라 커다란 차이가 있어 세포 분열에 소요되는 시간이 G1에 의하여 좌우된다. G1상이 과도하게 길어 세포 분열이 휴지 상태에 있는 경우를 G0상(휴지기)이라 한다.

항암제에는 세포 주기 중 어느 특정 주기에 있는 세포에만 작용하는 세포 주기 특이약제(cell-cycle-specific drug, 예를 들면 M이나 S상에 작용)와 증식상에 있는 세포에는 주기에 관계없이 작용하는 세포 주기 비특이약제(cell-cycle-nonspecific drug)가 있다.

이들 항암제는 DNA와 RNA의 합성 과정과 유사분열을 방해하거나, DNA 분자 자체에 해로운 영향을 미쳐서 암세포를 죽인다.

그러나 항암 화학요법은 암세포뿐만 아니라 정상 세포 중 분열과 증식이 활발한 부분인 위장관의 점막, 머리카락, 골수, 생식계의 세포들에도 영향을 미친다.

건강한 세포의 손상은 항암 화학요법 부작용의 원인이 될 수 있다. 그러나 이러한 부작용들은 항암 화학요법이 끝나면 대개 사라진다.




4.복합 화학요법

복합 화학요법은 항암 효과를 더욱 증진시키기 위하여 2개 이상의 항암제를 병용하여 사용하는 방법을 말하며, 거의 대부분의 종양에서 사용되고 있다.

복합 화학요법의 장점은 제한된 독성 범위 내에서 최대의 암세포를 최대한으로 없앨 수 있고, 새로운 약제 내성 세포군의 출현을 억제하거나 지연시킬 수 있다는 데 있다.




5. 항암 화학요법 투여 경로

항암제의 투여 방법은 약물에 따라 다르지만, 대부분의 항암제는 다음의 방법 중 한 가지를 통해 투여된다.

(1) 정맥 주사 : 주사 바늘을 정맥에 삽입하여 약물을 투여하는 방법이다. 흔히 손등이나 팔의 말초 정맥에 삽입하여 투여하게 된다.

때때로 [히크만 카테터]라는 관을 큰 정맥에 삽입하거나, [케모포트]라는 중심정맥관을 피부 아래 삽입하여 장기간 사용하는 경우도 있다.


(2) 근육 주사, 피하 주사 : 근육이나 피하에 항암제를 주입하는 방법이다.


(3) 경구 투여 : 알약이나 캡슐 형태의 항암제를 복용하는 방법이다.

그 외에도 암의 종류에 따라 동맥 내, 흉막 강, 방광, 복부 강 및 뇌척수액으로 약물을 주입하는 방법을 사용할 수 있다.

항암 화학요법은 환자를 입원시키지 않고 외래 진료를 통해 시행할 수도 있고, 지속적인 정맥 주입이 필요하거나 부작용의 위험이 있는 경우에는 입원을 통해 부작용을 예방하면서 시행하게 된다.




6. 항암 화학요법의 치료 기간과 횟수

항암 화학요법의 치료 기간과 횟수는 암의 종류, 항암제의 종류, 치료에 대한 반응, 부작용의 정도에 따라 다르다.

치료 기간은 대개 1~5일 정도이며 이 기간 동안의 치료를 3~4주 간격으로 반복 시행하게 된다. 약물에 따라서는 1~2주 간격으로 시행하는 경우도 있다.

대개의 경우 항암제를 투여하고 평균 2~3주 휴식 기간을 두어 정상 세포가 회복될 때를 기다려서 다음 치료를 시행하며, 시행 전에 진찰 및 혈액 검사를 통해 정상 세포가 충분히 회복 되었는지를 확인한다.

완치를 위해 항암 화학요법을 하는 경우, 암이 치료에 반응하는지를 확인하고 암이 진찰이나 혈액 검사, 방사선학적 검사에서 보이지 않을 때까지 치료를 하는 것이 원칙이다.

그러나, 도중에 암이 치료에 더 이상 반응하지 않거나, 과도한 부작용이 나타난다면, 다른 항암제를 사용하거나 치료방법을 바꾸어야 한다.

수술 등 국소요법으로 암을 제거한 후 재발방지를 위해 항암화학요법을 시행하는 보조요법의 경우에는 대개 3~6회 정도 시행하는 것이 보통이다.




7. 항암 화학요법의 치료 효과 평가

의료진은 항암 화학요법을 시행하면서, 항암 화학요법이 얼마나 치료에 효과가 있는지, 일정한 시간 간격에 따라 평가하게 된다.

평가는 신체 검진과 혈액 검사, 엑스선 사진 촬영, 핵의학 영상 검사 등을 통해 이루어진다.

항암 화학요법의 치료 효과 평가 시 다음과 같은 용어를 사용하는 경우가 많다.

* 완전 관해 : 신체 검진, 혈액 검사, 방사선학적 검사 등으로 평가했을 때, 치료 전 인지되었던 암의 모든 증상과 징후가 완전히 소실되고 이 상태가 최소한 1개월 이상 지속되는 경우

* 부분 관해 : 신체 검진, 혈액 검사, 방사선학적 검사 등으로 평가했을 때, 시 치료 전 인지되었던 암의 크기가 50%이상 감소하고 이 상태가 최소한 1개월 이상 지속되며 새로운 병변의 출현이 없는 경우

* 안정 상태 : 신체 검진, 혈액 검사, 방사선학적 검사 등으로 평가했을 때, 치료 전 인지되었던 암의 크기가 50% 미만 감소하거나 25% 미만으로 증가한 것으로 이 상태가 최소한 1개월 이상 지속되며 새로운 병변의 출현이 없는 경우

* 진행성 질환 : 신체 검진, 혈액 검사, 방사선학적 검사 등으로 평가했을 때, 치료 전 인지되었던 암의 크기가 25% 이상 증가하거나 새로운 병변이 출현하는 경우

이러한 항암 화학요법의 치료 효과 평가를 통해, 향후에 현재의 항암 치료를 유지하거나 수정할 지 그리고 변경할 지 등을 결정하게 된다.




8. 표적 치료제


(1) 표적 치료제란?

기존의 항암제는 세포 독성 약물로서 세포 내에 일반적으로 존재하는 DNA나 미세소관(microtubule)을 표적으로 하기 때문에 암세포에 대해서는 치료 효과를 나타내지만, 정상 세포에도 악영향을 끼치는 부작용을 초래하였다.

최근 들어 암의 분자생물학적 특성이 많이 규명되면서 특정 암세포만 공격하는 표적 치료제가 개발되어 많은 주목을 받고 있다.

표적 암 치료란 암의 성장과 발암에 관여하는 특별한 분자의 활동을 방해하여 암이 성장하고 퍼지는 것을 막는 약제를 사용하는 것이다.

분자와 세포 변화에 초점을 맞추어 보면 표적 치료는 비교적 정상 세포의 손상을 최소화하면서 선택적으로 암세포만 공격하기 때문에 부작용을 최소화 할 수 있는 장점이 있다.



(2) 표적 치료제의 종류

표적 치료제들은 대부분 암세포가 특징적으로 가지고 있는 분자를 표적으로 하여 그 효과를 나타낼 수 있도록 만들어졌다.

분자적 표적이 되는 것은 암세포의 신호 전달 경로(signal transduction pathway), 혈관 신생(angiogenesis), 세포 간질(matrix), 세포 주기 조절인 자(cell cycle regulator), 세포 사멸(apoptosis) 등이다.

이 중  현재 치료에서 중요한 표적 치료제로 사용되고 있는 티로신 키나제 길항제를 비롯한 [신호 전달 경로 억제제]와 [신생 혈관 생성 억제제]에 대해 살펴보면 다음과 같다.  


① 신호 전달 경로 억제제(Signal Transduction Pathway Inhibitor)

암세포의 성장, 분화 및 생존에 있어 신호 전달 경로의 활성화가 중요한 역할을 한다.

신호전달경로를 활성화 시키는 중요한 매개 효소들로는 티로신 키나제(tyrosine kinase), 프로테인 키나제 C(protein kinase C) 및 Farnesyl transferase 등이 있으며, 이러한 효소들의 활성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되어 사용되고 있다.


② 티로신 키나제(Tyrosine kinase) 길항제

HER1 수용체로 알려진 인간 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR, Human Epidermal Growth Factor Receptor)는 네 종류(HER1, HER2, HER3, HER4)가 있다.

여기에 ‘리간드’라는 물질이 결합하게 되면 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성 과정을 거친 후, 세포 내로 세포 성장 신호를 전달하여 이에 따라 암세포의 생존이나 증식, 전이를 일으킨다.

그러므로 단클론 항체와 저분자 화합물을 이용하여 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되었다.


☞ 단클론 항체란 암세포의 특정 단백질(항원) 한 부위만 인식해 공격하는 표적 치료제의 한 종류를 말한다.


1) 글리벡(Imatinib/Glivec)-경구용 항암제

티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성이 비상적으로 증가된 것이 만성 골수성 백혈병의 원인으로 중요한 역할을 하고 있다는 사실이 밝혀졌다.

저분자 화합물인 글리벡은 티로신 키나제의 활성을 억제하여 만성 골수성 백혈병의 치료에 사용되고 있다.

또한 글리벡은 위장관 기저 종양(GIST, gastrointestinal stromal tumor)에서 티로신 키나제의 활성을 억제하는데, 수술이 불가능한 기저 종양이나 전이성 위장관 기저 종양의 치료에서 효과를 보여주고 있어 현재 임상에서 사용되고 있다.

부작용은 10% 정도로 보고되고 있으며, 부작용에는 오심, 구토, 부종, 근경련, 설사, 위장관계 및 중추신경계 출혈, 근골격계 통증, 반점, 두통, 피로, 관절통, 체중 증가, 발열, 복통 등이 있다.


2) 허셉틴(Trastuzumab/Herceptin) - 주사용 항암제

유방암에서 인간 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR)인 HER 또는 erbB라고 불리는 수용체의 과발현은 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성을 증가시켜 유방암의 발생이나 진행에 중요한 역할을 하며, 또한 환자의 예후와도 밀접한 관련이 있는 것으로 알려졌다.

단클론 항체인 허셉틴은 HER2수용체에 결합하여 티로신 키나제의 활성을 억제한다.

허셉틴은 HER2를 과발현하는 전이성 유방암에서 기존의 항암제와 병용하여 사용함으로써 좋은 효과를 내고 있다.

또한 최근에는 초기 유방암 환자의 수술 후 허셉틴을 보조요법으로 사용함으로써 생존 기간을 유의하게 증가시킨다는 결과가 보고되었다.

다만, 22% 정도의 환자에게서 허셉틴과 관련된 부작용으로 심장 기능 이상을 보고하고 있으므로 이에 대한 주의를 요한다.


☞ 위암에서의 허셉틴  임상연구

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위암에서 HER2는 6~35%정도의 환자에서 과발현 되고 있으며 과발현이 되면 예후가 불량한 것으로 알려져 있다.

현재 HER2가 양성인 재발성/전이성 위암환자를 대상으로 기존의 항암제에 허셉틴을 병용하는 임상연구가 진행 중에 있다.



3) 얼비툭스(Cetuximab/Erbitux) - 주사용 항암제

얼비툭스는 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR)에 대한 단클론 항체로서 HER1 수용체에 결합하여 HER1 수용체 활성화를 억제한다.

HER1(상피세포 성장 인자 수용체,EGFR)은 대장암을 포함한 상피세포 유래의 악성 종양에서 뿐 아니라 정상 상피세포에서도 발현이 된다.

EGFR의 발현은 암 발생과 연관된 여러 가지 세포 과정들, 즉 세포의 증식, 아폽토시스(apoptosis, 세포 사멸)의 억제, 신생 혈관 생성, 그리고 암 침습 및 전이 과정 등과 연관되어 있으며, EGFR의 발현은 불량한 예후나 생존율 감소와도 관련되어 있다.

얼비툭스는 기존의 항암 화학요법에 반응을 보이지 않는 전이성 대장/직장암 환자에게 단독으로 사용했을 때도 효과를 보이지만 기존 항암제(이리노테칸)와 얼비툭스를 병용해서 사용했을 때도 반응을 보인다는 연구 결과가 발표되었다.

현재, 얼비툭스는 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR) 양성인 전이성 대장/직장암 환자 중 이리노테칸으로 치료 후 반응을 보이지 않는 경우에 시행하는 이리노테칸과의 병용요법으로 사용되고 있다.

얼비룩스와 관련된 부작용으로는 얼굴, 가슴, 등, 두피 등에 나타나는 여드름성 발진(acneiform rash)이 있으며, 그 외의 부작용으로는 발열, 오한, 오심, 설사, 즉각적 기도 폐쇄, 두드러기, 저혈압증상, 결막염, 호흡곤란, 백혈구 감소증, 탈모 등이 있다.


☞ 위암에서의 얼비툭스 임상연구

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최근에는 전이성 위암 환자에서 구제요법으로 기존 항암제(이리노테칸)와 얼비툭스를 병용해서 사용했을 때 치료 반응률이 23%정도 된다는 연구결과가 있다.

또한 진행성 위암/위식도접합부 암에서 1차요법으로 기존항암제(이리노테칸/5-FU, 류코보린)에 얼비툭스를 병용했을 때 44.1%의 치료 반응률을 보인다는 연구 결과가 발표되어 얼비룩스에 대해서 차후 더 많은 연구들이 이루어질 것으로 생각된다.



4) 이레사(Gefitinib/Iressa) - 경구용 항암제

이레사는 상피세포 성장 인자 수용체 티로신 키나제 억제제로 기존의 화학요법에 실패한 비소세포성 폐암(⇒ 수술 불가능 또는 재발한 경우) 환자에게 사용되고 있다.

부작용은  5% 정도에서 보고되고 있으며 흔히 발생하는 부작용은 설사, 발적, 여드름, 피부 건조, 오심, 구토, 가려움증, 식욕 부진 및 무력증 등이다.



5) 타쎄바(Erlotinib/Tarceva) - 경구용 항암제

타세바는 상피세포 성장 인자 수용체와 관련된 티로신 활성 효소의 세포 내 인산화 억제제로 1차 항암제의 치료에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암 환자에게 사용되고 있다.

부작용은 10% 정도에서 보고되고 있으며 흔하게 발생하는 부작용으로는 발적, 설사, 식욕 부진, 피로, 오심, 구토, 감염, 구내염, 가려움증, 피부 건조, 결막염 및 복통 등이 있다.


* 신생 혈관 생성 억제제(Angiogenesis Inhibitors)

종양의 크기가 작은 경우(1~2 ㎣ 이하)에는 혈관이 없어도 종양의 생존이 유지되지만 그 이상으로 성장하기 위해서는 산소와 영양분을 공급받아야 하며, 이 때 신생 혈관의 생성이 필수적이다.

즉 신생 혈관의 형성은 종양의 성장과 전이에 있어서 필수적인 요소라고 할 수 있다. 그러므로 종양의 성장과 전이를 억제하기 위해 신생 혈관의 형성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되었다.


혈관 내피세포 성장 인자(VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) 억제제

암세포는 VEGF(혈관 내피세포 성장 인자)라는 물질을 분비한다. VEGF가 혈관 내피세포 표면에 있는 VEGF 수용체에 결합하게 되면 티로신 키나제(tyrosine kinase)가 활성화되면서 신생 혈관들이 생성되어 종양의 성장 및 전이에 중요한 역할을 하게 된다.

그러므로 VEGF 경로를 차단해서 신생 혈관 생성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되었다.


1) 아바스틴(Bevacizumab/Avastine) - 주사용 항암제

아바스틴은 VEGF의 수용체에 대한 단클론 항체로서, VEGF에 결합하여 VEGF가 VEGF수용체에 결합하는 것을 억제함으로써 신생혈관 형성을 억제하는 작용을 한다.

아바스틴은 전이성 대장암 환자에서서 1차 요법으로 기존 항암제와 함께 치료에 사용되고 있으며, 비소세포성 폐암에도 사용되고 있다.

부작용으로는 드물지만 위장관 천공, 출혈, 혈전증, 고혈압, 단백뇨 등이 나타날 수 있으므로 사용 시 주의를 요한다.


2) 수텐(Sunitinib/Sutent) - 경구용 항암제

수텐은 혈관 내피세포 성장 인자 수용체(VEGFR)와 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)의 티로신 키나제 수용체의 억제제로서로 진행성 신세포암과 위장관 기저 종양의 치료에 사용되고 있다.

부작용은 기존의 항암제보다 상당히 적으나, 특징적으로 수족 증후군, 피부 발진 등이 나타날 수 있다.

3) 넥사바(Sorafenib/Nexavar) - 경구용 항암제

진행성 신세포암의 치료에 사용되고 있으며, 흔하게 보고되는 부작용으로는 피부 발진, 수족 피부 반응 및 피로감 등이 있다.



※ 표적 치료제의 문제점

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표적 치료제는 기존 항암제보다 비교적 부작용이 적은데다, 일부 표적 치료제들이 기존 항암 화학요법과 병용될 시, 진행성 대장/직장암, 유방암, 폐암 등에서 기존항암화학요법과 병용 시 생존율을 증가시킨다는 고무적인 연구 결과들이 많이 발표되고 있다.

그러나 이러한 효과에도 불구하고 표적 치료제는 여전히 많은 문제점을 가지고 있다.

우선, 표적 치료제는 암이 생성되는 과정에 관여하는 특정 표적 인자만을 공격한다. 따라서 같은 종류의 암이라도 특정 표적 인자가 나타나는 환자에게만 효과를 나타낸다.

그러므로 표적 치료제를 보다 효과적으로 사용하기 위해서는 표적 치료제에 대한 효과를 미리 예측할 수 있는 예측 지표를 정립하는 것이 필요하다.

또한 지속적으로 약물을 투여하다 보면 내성이 생길 수 있는데, 이런 내성 기전을 규명하고 예방하기 위한 연구가 필요하다.

마지막으로, 표적치료제를 치료에 사용하는 데 발생하는 많은 비용이 문제가 될 수 있다.

현재 표적 치료제는 종류에 따라서 표적 치료제 사용에 보험 적용이 안 되는 경우가 있으며, 보험 적용이 안 될 경우 표적 치료제를 사용하는데 상당히 많은 비용이 든다.

그러므로 표적 치료제를 사용하였을 때 효과가 높을 가능성이 있는 환자들에게 이를 선택적으로 투여해야만 불필요한 의료비의 지출을 줄일 수 있는데, 아직 그 효과를 예측할 수 있는 생물학적 지표는 충분히 확립되지 않은 상태이다.   자료 출처 ; 국가암정보센터   www.cancer.go.kr

 

 

 

 

 

 

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