당뇨약물이 어떻게 항암효과를 나타내는가?

당뇨약물이 어떻게 항암효과를 나타내는가?

 

 

암세포는 정상세포에 비해 3배에서 10배 정도 낮은 글루코스 환경이며 이는 암세포의 증식속도가 지나치게 높아 글루코스 소비가 많고, 혈관이 잘 발달하기 못하기 때문이라고 알려져 있다.당뇨약물로 알려진 바이구아니드는 최근 수년간 항암효과와 연관되어 있다고 알려져 왔으며 최근의 후향적 조사에서 당뇨병 약물로 광범위하게 사용되는 메트포르민는 암환자에서 암발생을 억제한다는 사실이 확인되었다.

 

 

 

 

이러한 흥미로운 사실에도 불구하고 메트포르민이 어떻게 항암효과를 나타내는지 특히 어떤 환자에게 효과를 보이는지에 대해서는 불분명했다. mTOR 연구로 이름을 날린 MIT의 젊은 대가 David Sabatini 의 lab에서 이 문제에 대한 해답을 던졌다. 이 연구자들은 암세포가 낮은 글루코스 환경에서 생존하는 능력을 부여하는 미토콘드리아 경로를 확인하면서 이 미스테리가 풀리기 시작했다. 

 

연구자들은 미토콘드리아 신호전달에 문제가 있는 암세포나, 포도당 사용에 문제가 있는 암세포를 대상으로한 시험에서 미토콘드리아를 억제하는 것으로 알려진 당뇨약물이 어떤 암세포가 민감성을 보이는지를 예측하여 네이처 최신호에 발표하였다.암세포가 낮은 글루코스 환경에서 어떻게 생존하는지를 연구하기 위해 사바티니 연구팀의 연구원들은 세포 주변을 저영양 상태로 유지하는 배양 시스템을 개발하였다.  

 

사람에게서 얻어진 28개의 암세포를 각기 다른 글루코스 농도 (10mM and 0.75mM) 3주간 배양한 결과 글루코스 제한에 따른 암세포의 반응은 전혀 다른 양상으로 나타났다.두배로 증식 시간을 기준으로 대부분의 암세포는 거의 변화가 없었으며 그 중 일부는 증식시간이 크게 증가하고, 일부 암세포는 크게 감소한다는 사실을 발견하였다.

 

 

 

이미 알려진 oncogene의 변화는 이러한 현상을 설명하지 못하였다. 흥미롭게도 어떤 세포주는 다른 세포들이 생존투쟁을 벌이는 동안 더욱 빠르게 증식하는 것이 관찰되었다. 연구자들은 특정 암세포가 낮은 글루코스 환경에서 민감성을 보이는 것이 암세포를 공격는 포인트가 될 수 있을 것으로 가정하고 세포 생존을 방해하거나 억제하는 유전자를 광범위하게 스크리닝하였다.

 

그 결과 글루코스 수송과 관련되거나, OXPHOS와 연관된 미토콘드리아 대사 경로에 작용하는 유전자를 확인하였다. 세포의 에너지 공장인 미토콘드리아는 자신의 DNA를 가지며 세포막에 결합하는 소기관으로 OXHPOS를 조절하는 유전자를 가지고 있다

 

 

 

 

낮은 글루코스와 같이 생존이 어려운 조건에서 미토콘드리아는 자신이 가진 능력보다 더 많은 작용을 하게되고 이로인해 세포는 고통을 받는다.이 때 바이구아니드와 같은 OXPHOS 억제제로 미토콘드리아 기능을 추가적으로 억제하여 미토콘드리아가 한계치를 넘어서면서 암세포를 손상시킬 것으라는 추측이 가능하다.

 

 

 

 

이들은 처음 글루코스 이용에 결함을 가지거나, 미토콘드리아 DNA 돌연변이를 가진 암세포로 시험한 결과 대조군에 비교하여 낮은 글루코스 환경에 민감한 세포주는  5배에서 20배이상 펜포르민에 민감하였다. 이러한 세포주를 이용한 xeno 모델에서도 펜포르민의 효과를 확인하였다.

 

 

 

 

즉 미토콘드리아 DNA 돌연변이나 글루코스 수송 결함은 바이구아니드 약물의 감수성을 확인할 수 있는 바이오마커가 될 수 있다고 설명이다. 이 연구는 메트포르민과 펜포르민을 포함한 이러한 계열 약물이 암세포에 직접적인 세포독성 작용을 보여주는 첫 번째 연구이며, 이는 미토콘드리아를 통해서 나타나는 효과이다.

 

 

미토콘드리아 DNA 돌연변이를 가진 암세포는 16% 정도 존재

 

mt DNA 돌연변이를 가진 암세포는 16% 수준으로 상대적으로 많이 존재하는 것으로 알려져 있으며, 글루코스 이용 유전자가 저발현된 경우도 5% 정도로 확인되었다. 이러한 바이오마커는 OXPHOS 억제제로 단일제로 항암 효과를 발휘할 수 있는지를 나타내는 주요한 지표가 될 것이다. OXPHOS 억제제와 Glycolysis 억제제와의 병용에서도 더욱 효과를 나타낼 것으로 예측될 뿐만 아니라  OXPHOS 억제제의 감수성 평가에서 글루코스 농도가 중요하다는 새로운 발견을 보여준다.

 

 

 

 

메트포르민의 항암 효과에 대해 지속적으로 연구 중인 캐나다 맥길대학의 Michael Pollak 교수는 2013년 11월 Potential application

 

s for biguanides in oncology 라는 제목으로 논문에서 OXPHOS 억제제 개발에 대해 아래와 같이 설명하고 있다.메트포민과 펜포르

 

민은 1950년대에 당뇨약으로 개발되었고 항암제로서는 제한점이 많아 최적화가 필요하다

 

실제 펜포민은 간대사 및 대사체 문제로 사망사례가 발생했고 1978년대에 시장에서 퇴출된바 있는 약물이다.

 

이제 암대사 관점의 치료제로서 oxphos inhibor는 중요한 역할을 담당하게 될 것이며 최적화된 biguanide가 필요한 시점이다.

 

  

Novel Biguanide 개발 전략이 필요하다.

 

메트포르민이나 펜포르민에 비해 약동학적으로 향상된 특성을 가지며,

당뇨 투여용량보다 고농도로 단기간 투여할 수 있는 새로운 제형 개발하거나

기존 약물과 병용하여 synthetic lethality를 유도하는 새로운 바이구아니드의 개발하여 에너지 스트레스에서 생존할 수 있는 항상성 유지 시스템에 결함을 가지는 암세포를 타겟으로 한다면 항암제 개발에서 새로운 영역을 확보할 수 있을 것으로 생각된다.

 

 

 

 

Novel biguanide 연구의 선두기업

 

한올바이오파마는 2005년부터 암당뇨연구를 회사의 중장기 연구프로젝트로

추진해왔으며 2009년부터 대사조절 항암 신약개발을 착수하였다.

당시 전세계 바이오제약업계에서는 제대로 연구하지 않는 에너지대사 분야에서

산소소모를 조절하는 novel biguanide 물질을 개발하고 그 가능성을 확인하게 되었다.

 

한올은 1000개 이상의 유도체들을 합성하여 당뇨, 암, 면역조절,

mitochondria기능조절을 연구하여 왔으며 후보도출단계에 있다.

 

세포내 신호조절이라는 신약개발 도그마에서 에너지 대사조절이라는 새로운 영역으로 paradigm shift를 목표로 하였으며 에너지, 산소를 조절하는 미토콘드리아 연구에서

세계적으로 독보적 위치에 있다.

 

또한 2011년부터는 뇌질환영역에서의 치료제로도 영역을 확장하여 인지장애, 생체리듬 조절제로서의 가능성을 확인하고 있다.

 

 

 

 

근거문헌

1. Metabolic determinants of cancer cell sensitivity to glucose limitation and biguanides Kıvanc Birsoy1,2,3,4*, Richard Possemato1,2,3,4*, Franziska K. Lorbeer1, Erol C. Bayraktar1, Prathapan Thiru1, Burcu Yucel1, Tim Wang1,2,3,4, Walter W. Chen1,2,3,4, Clary B. Clish3 & David  M. Sabatini1,2,3,4

Nature (2014) doi:10.1038/nature13110 Published online 16 March 2014

 

2. Potential applications for biguanides in oncology

Michael Pollak

J Clin Invest. 2013;123(9):3693?-3700. doi:10.1172/JCI67232

 

3. Metformin?mode of action and clinical implications for diabetes and cancer

Ida Pernicova and Maarta Korbonits Pernicova, I. & Korbonits, M.

Nat. Rev. Endocrinol. advance online publication 7 January 2014;