고용량 셀레나제 경구제, 골전이 전립선암 방사선치료 효과를 높인다

고용량 셀레나제 경구제, 골전이 전립선암 방사선치료 효과를 높인다

(2019 미 스탠포드 연구진)​

※본 포스팅은 셀레나제 관련 최신 임상논문을 요약한 것입니다.

전이성 암환자에서 완화적 방사선치료와 아셀렌산나트륨 병행의 제 1상 임상시험 결과

미국 스탠포드대 방사선종양학과 2019

논문 전문(full text) ☞ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454725/

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서론

완화적 방사선치료는 전이성 암환자의 통증, 증상 완화 목적으로 빈번히 시행된다. 하지만 치료 후에도 통증, 증상이 지속되는 경우가 많아 치료 지속기간 및 효능 개선을 위한 새로운 치료 전략이 요구된다.

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셀레늄이 암을 예방한다는 데이터는 많은 반면 암 치료법으로서 셀레늄 사용은 비교적 최근에 연구가 시작되었는데 이제까지 시행된 연구 결과는 여러 셀레늄 형태 중에서도 아셀렌산나트륨 형태의 무기 셀레늄이 특히 전립선 암치료에 효과적일 수 있음을 시사한다. 전립선 암치료 시 아셀렌산나트륨 사용의 이론적 근거는 다음과 같다.

(1) 아셀렌산나트륨은 전립선의 정상 상피세포에는 영향을 주지 않으면서, 전립선암 세포의 세포자멸사를 유도한다. (2) 동물 실험에서 복강 내 및 경구로 투여된 아셀렌산나트륨은 독성이 유발되지 않는 용량에서 전립선 암 세포 증식을 유의미하게 억제한다. (3) 아셀렌산나트륨은 산화환원 기전을 통해 안드로겐 수용체 발현 및 활성을 억제하여 안드로겐 신호전달 경로를 방해한다(전립선암 억제).

위 근거를 토대로 아셀렌산나트륨은 전립선암의 단일 치료제로서 또는 방사선치료, 항암화학요법, 호르몬요법의 병행요법으로 사용 가능하다. 특히 최근 고용량 아셀렌산나트륨이 암 세포 내 글루타치온을 고갈시키는 기전이 밝혀졌는데, 이는 방사선치료의 효과를 높이는 방사선 감작제로서의 가능성을 의미한다.

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따라서 본 1상 임상시험은 전이성 암환자의 완화적 방사선치료에 병행된 고용량 아셀렌산나트륨 경구 투여의 안전성과 효능, 약동학을 평가하고자 했다. 본 임상시험에서 입증하고자 하는 가설은 "완화적 방사선치료에 병행된 아셀렌산나트륨 요법은 안전하며, 거세저항성 전립선암 환자의 PSA 수치와 방사선치료 반응을 개선시킨다"는 것이었다.

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연구방법

환자

본 연구는 원래 전립선암 환자에만 공개되었지만 나중에는 다른 암 환자에도 공개되었다. 최종적으로 전립선암 환자 10명을 포함한 총 15명*이 임상시험에 참여했다.

*15명 환자 구성: 전립선 10명, 다발성 골수종 2명, 악성말초신경초종양 1명, 폐암 2명

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환자 선정기준은 다음과 같다.

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1) 거세저항성 전립선암(전이성 전립선암)

2) 전립선암의 경우: PSA 최소 ≥ 2ng/mL 이상

3) 완화적 방사선치료 필요한 환자

4) 기대 수명 3개월 이상

5) 전신 활동도 0-1등급(일상생활 제한없음)

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환자 특성은 아래 Table1에 정리되어 있다.

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[Table1. 환자 특성]

*약어: ADT = 안드로겐 차단요법, BSA =체표면적, CT =항암화학요법, MPNST = 악성 말초 신경초 종양, NSCLC = 비소세포성 폐암, RT = 방사선 치료, RVD = 레블리미드, 보르테조밉, 덱사메타손 병용요법

연구설계

본 연구는 아셀렌산나트륨 용량을 증량하며 수행한 1상 시험이다. 아셀렌산나트륨 용량 증량은 5.5→11→ 16.5→33→ 49.5mg* 으로 진행했고 각 용량 수준에 환자 3명이 배정되었다.

*mg=밀리그램

전립선암 치료 반응 모니터링을 위해 매 방사선치료시마다 일반혈액검사, PSA 검사, 뼈스캔(CT, MRI), 통증설문지 작성을 시행했고, 아셀렌산나트륨 부작용을 평가했다.

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연구약물

독일 비오신사에서 셀레나제 정제(1정에 고함량 5.5mg 셀레늄 함유, 아셀렌산나트륨 형태)를 임상연구약물로 특별히 제조하여 제공했다. 환자들은 방사선치료 2시간 전 셀레나제를 복용했다.

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약동학

약동학 분석을 통해 경구 투여 아셀렌산나트륨(셀레나제)의 반감기를 평가했다. 또한 셀레늄 혈중 치료 농도인 395-790mcg/l 에 도달하기 위한 아셀렌산나트륨 투여 스케쥴을 탐색했다.

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연구결과

⑴ 아셀렌산나트륨(셀레나제 경구제) 안전성

5.5mg→ 11mg→ 16.5mg 용량까지 아셀렌산나트륨 투여로 인한 부작용(이상사례)은 보고되지 않았다. 33mg 용량에서 다수 환자가 아셀렌산나트륨과 관련성이 의심되는 복통, 설사, 메스꺼움, 구토 같은 1등급(가장 낮은 등급) 위장관 독성을 보였으나 항구토제, 지사제 처방으로 완전히 호전되었다.

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49.5mg 용량 환자 1명에서 아셀렌산나트륨과 상당히 관련성 있는 2등급 설사, 메스꺼움, 구토가 나타났으나 항구토제, 지사제로 증상이 완전히 조절되지 못했다. 따라서 아셀렌산나트륨(셀레나제) 경구 투여 시, 환자가 견딜 수 있는 최대내약용량(MTD*)은 33mg으로 결정되었다.

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*MTD=maximum tolerable dose

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⑵ 약동학

경구 투여 시 아셀렌산나트륨 반감기는 18.5시간이었다. 투여량(5.5,11, 16.5, 33, 49.5mg)에 따른 시간대별 혈중 셀레늄 농도를 분석한 결과, 셀레늄 치료농도 395-790mcg/l 는 33, 49.5mg 용량으로만 도달 가능한 것으로 나타났다.

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셀레늄 치료농도 도달, 유지를 위한 더 효율적인 용법에 대한 약동학 시뮬레이션 결과, 아셀렌산나트륨 경구 투여 시 33, 49.5mg 같은 고용량을 1회 투여하는 것보다, 11mg을 하루에 2회(하루 총 22mg) 투여하는 방식이 치료농도 도달, 유지에 더 효과적이었다(Fig1. 참조).

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[Fig1. 아셀렌산나트륨 용량, 용법에 따른 셀레늄 혈중 농도 비교]

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⑶ PSA 수치

아셀렌산나트륨을 투여받은 전립선암 환자 9명 중 7명에서 PSA가 11%에서 77.9%까지 감소했다 (Table5 참조).

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[Table5. 방사선치료와 아셀렌산나트륨 병행요법 전 후 PSA 변화]

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⑷ 통증

통증 점수는 방사선치료와 아셀렌나트륨 병행요법 전에 비해 방사선치료 종료 직후 및 첫 내원일(2~4달 후)에 유의미하게 감소했다.특히 고용량 아셀렌산나트륨 투여군(16.5, 33, 49.5mg)에서 통증 감소가 더 크고 오래 지속되어 아셀렌산나트륨 용량과 통증 간 용량-반응 관계가 제시되었다.​

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⑸ 방사선치료에 대한 반응

방사선치료와 아셀렌나트륨 병행요법 반응 평가를 위해 치료 전, 치료 종료 후(1~6개월 후) 뼈 스캔, CT, MRI 촬영을 시행했다.

그 결과 평가 가능한 환자 13명 중 8명에서 치료 종료 후 안정 병변(stable disease:질병 진행 없음) 상태가 관찰되었다.

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특히 2번 전립선암 환자에서 명백한 종양 퇴행이 나타났는데, 왼쪽 고관절 전이 병변 완전관해, 왼쪽 어깨뼈 전이는 부분관해가 유도되었다(Fig2. 참조).

이 환자는 또한 PSA 수치가 78% 감소하여 모든 환자 중 PSA 수치가 가장 크게 감소한 환자였다.

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[Fig2. 76세 전이성 전립선암 환자: 방사선치료와 아셀렌산나트륨 병행요법 전후 뼈전이 병변 비교]

결론

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최근 무기 셀레늄인 아셀렌산나트륨을 암 치료제 또는 방사선치료 효과를 높이는 방사선 감작제로 사용하는 것에 대한 관심이 높아지고 있다. 고용량 아셀렌산나트륨은 암 세포에만 선택적으로 전달되어 암 세포 내 글루타치온을 고갈시키고 독성물질인 초과산화물 라디칼을 생성하여 방사선 치료의 효과를 높일 수 있기 때문이다.

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이를 토대로 본 연구에서는 고용량 아셀렌산나트륨을 방사선치료에 병행하여 사용했다. 그 결과 우리의 가설대로 고용량 아셀렌산나트륨은 방사선 감작제로서 방사선 치료의 효과를 높여 전립선암 환자의 통증 및 PSA를 감소시키고, 다수 환자가 방사선 조사 범위 내 안정병변을 보였으며, 일부에서는 종양 퇴행의 객관적 증거가 나타났다.

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본 연구에서 아셀렌산나트륨(셀레나제) 경구 투여시, 환자들은 33mg 용량까지 견딜수 있었다. 따라서 아셀렌산나트륨이 완화적 방사선 치료 반응을 의미있게 개선시키는지 확인하기 위해 33 mg 용량을 사용하는 무작위, 대조군 연구가 필요할 것으로 사료된다.

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자료출처: https://blog.naver.com/kgbm