암세포 사멸을 촉진하는 핵심 단백질 발견

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암 세포 사멸을 촉진하는 핵심 단백질 발견

 

 

○ 서울대 백성희 교수(41세)와 김현경 박사과정생이 주도하고 정종경 교수(서울대), 황대희 교수(포스텍) 및 김근일 교수(숙명여대)가 참여

 

 

- 몰레큘라 셀誌 표지논문 선정, “신개념 항암제 개발 가능성 열어”-

 

□ 암세포의 사멸*을 촉진하여 암 발생을 억제하는 새로운 작동 경로가 국내 연구진에 의해 규명되어, 암 진단과 치료제 개발에 새로운 전기가 마련되었다.

 

* 세포 사멸(apoptosis):

세포가 유전자에 의해 제어되어 죽는 방식의 한 형태로 세포가 스스로 죽어서 없어진다는 뜻 한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 직무대행 김병국)이 추진하는 리더연구자지원사업(창의적 연구)의 지원을 받아 수행되었고, 연구결과는 세계 최고 권위의 과학 전문지인 셀(Cell)의 자매지 ‘몰레큘라 셀(Molecular Cell)’誌 12월 9일자(현지시간) 표지논문으로 선정되는 영예를 얻었다.

 

 

(논문명: DNA damage-induced RORα is crucial for p53 stabilization and increased apoptosis)

 

 

□ 백성희 교수 연구팀은 DNA가 손상된 상황에서 RORα(알오알 알파)단백질의 발현이 유도되면, 암 억제 기능을 가진 p53 단백질을 안정화시켜 궁극적으로 암 발생을 억제한다는 새로운 메커니즘을 밝혀냈다.

○ p53 암억제 유전자는 세포 사멸을 촉진해 암으로 진행하지 못하도록 억제하는 기능을 한다. DNA 손상 신호에 의해 RORα 단백질의 발현이 늘어나면, p53의 탈유비퀴틴화*를 촉진하여 p53을 안정화시킨다는 새로운 메커니즘을 규명하였다.

 

* 탈유비퀴틴화(deubiquitination): 유비퀴틴(76개 아미노산으로 구성된 단밸질, 다른 단백질과 결합해 분해를 촉진함)을 떼어내는 효소에 의해 분해를 억제함

 

○ 백 교수팀은 유전체 분석을 통해서 RORα 단백질은 일련의 p53 타깃 유전자들을 선택적으로 조절할 수 있다는 사실을 밝혔는데, 흥미롭게도 이들 타깃 유전자들은 모두 세포 사멸에 관련된 유전자들이었다.

 

□ p53과 RORα 두 종류의 암억제 유전자가 서로 함께 작용한다는 사실은 이번 연구를 통해 처음으로 밝혀졌다.

 

○ 백성희 교수팀은 지난해 RORα가 대장암을 억제한다는 사실을 발표한 후, 후속 연구로 이번에는 RORα가 p53 암억제 단백질을 안정화시킨다는 점을 밝혀내, RORα가 암을 억제하는 기능을 한다는 것을 강력하게 뒷받침하였다.

 

○ RORα 단백질이 p53에 의한 세포 사멸을 촉진한다는 것을 규명한 이번 연구결과는 인간뿐만 아니라 초파리에서도 적용되며 종간에 잘 보존되어 있는 메커니즘이라는 것을 발견하였다.

 

□ 백성희 교수는 “DNA 손상 신호는 암을 포함해 현대인의 질병을 유발하는데 매우 중요하다. 이번 연구는 오랫동안 소뇌 기능 장애를 일으키는 유전자로만 알려진 RORα가 p53 암억제 유전자의 세포 사멸 기능을 직접적으로 조절한다는 사실을 규명하여, 암 진단의 새로운 단서를 제공하고 치료제 개발에 가능성을 제시하였다”고 연구의의를 밝혔다.

 

붙임 1. 연구결과 개요

2. 커버 이미지 설명

3. 용어설명

4. 사진 및 모델설명

 

연 구 결 과 개 요

 

DNA Damage-Induced RORa Is Crucial for p53 Stabilization and Increased Apoptosis

(DNA손상에 의해 유도되는 RORa는 p53의 안정화와 세포사멸 증가에 중요하다)

 

RORa는 유전자가 발현되는 전사 (transcription) 과정을 직접적으로 조절할 수 있는 전사인자 (transcription factor)로서, 이 유전자가 결손된 쥐에서는 특징적으로 운동실조 현상이 관찰되므로 소뇌발생과 분화에 관여하는 핵심 전사인자로 알려져 왔다. 한편 암 환자에서 특이적으로 발견되는 특정 염색체의 부분적인 소실(common fragile site)과정에서 RORα 유전자가 함께 없어져 있다는 사실이 보고됨에 따라 암을 억제하는 유전자 (tumor suppressor gene)로도 작용할 가능성이 대두되었다.

 

 

하지만 RORa는 리간드 (ligand)가 밝혀져 있지 않은 고아 핵수용체 (orphan nuclear receptor)여서 암 억제인자로서 작용할 수 있는 상위 신호전달체계의 발굴이 중요한 과제였다.

 

DNA 손상 신호 (DNA damage signal)에 대해 적절하지 못한 반응과 조절은 암을 포함한 현대인의 많은 질병에서 중요한 발병 기전으로 작용할 수 있다. 본 연구를 통해 RORa가 DNA손상 신호에 따라 양적으로 증가되어 강력한 p53 암 억제 단백질을 안정화하고 이렇게 증가한 RORa는 다시 p53 단백질과 함께 세포사멸을 촉진한다는 새로운 기능을 밝혔다.

 

 

이러한 세포사멸은 암 발생을 억제하는 중요한 기전으로 RORa가 암 억제에 기여하는 신호체계의 주요 인자로 작동함을 말해준다. 또한 이러한 연구결과가 인간뿐 아니라 초파리에서도 종간에 잘 보존되어 있다는 것을 발견하였다.

 

 

본 연구의 독창성과 중요성은 DNA 손상 신호가 왔을 때 RORα가 p53 단백질에 의해 조절되는 직접적인 타겟임을 밝힘으로써 RORα가 암 억제인자로 활성을 가질 수 있게 하는 새로운 신호체계가 DNA 손상 신호라는 것을 발견하였고, RORa 유전자 그 자체도 p53 의해 조절되지만 또 한편으로 p53을 안정화 시킬 수 있어 서로의 작용에 대해 positive feedback을 보이면서 강력한 상승 기능을 가진다는 점이다.

 

 

이러한 상호 결합과 안정화는 DNA 손상 신호에 대응하는 특정 세포사멸 유전자군의 전사를 가능하게 하여 세포가 비정상적인 손상을 받았을 때 자연적으로 사멸할 수 있도록 한다. 이번 연구결과는 암 발생을 억제할 수 있는 새로운 메커니즘을 제시했다는 의의뿐 아니라 암 억제 치료제 개발과 응용에 대한 중요한 가능성을 제시한 것이라고 볼 수 있다.

 

 

커 버 이 미 지 설 명

 

 

 

DNA가 손상되는 상황에서 발현이 유도되는 RORα(카드로 표현)에 의해 p53 암억제 단백질이 안정화되면서(카지노 테이블위의 칩 개수의 증가로 표현) 세포 운명이 결정된다는 함축적인 의미를 담고 있는 그림으로 참신한 아이디어와 파격적인 이미지가 높은 점수를 받아서 커버로 선정되는 영예를 안게 되었다.

 

용 어 설 명

 

1. RORα (Retinoic-acid related Orphan Nuclear Receptor α, 알오알 알파 고아 핵수용체) 

○ 고아 핵수용체는 DNA 결합 도메인과 리간드(ligand) 결합 도메인을 가지며, 유전자 전사(轉寫, transcription) 과정을 직접 조절하는 전사 인자 (transcription factor)로 알려져 왔으나, 리간드 존재가 알려지지 않은 핵수용체를 말한다.

지금까지는 소뇌 발생과 분화에 관여하는 유전자로 RORα 결손 쥐에서는 비틀거리면서 중심을 못 잡고 걷는 형질이 나타나는 것으로 알려져 있었으나, 이번 연구를 통해 p53 암억제단백질을 안정화해서 세포사멸을 촉진한다는 새로운 기능을 밝혔다.

 

2. DNA damage response (DNA 손상 반응) 

○ DNA 손상 반응은 Genotoxic stress(유전자 독성 스트레스)로부터 세포를 방어하는 중요한 메커니즘으로서 cell cycle arrest (세포주기 억제), DNA repair(복구), 세포사멸 등의 과정을 유도함으로써 암 발생을 억제하는 방어 기작이다. 

 

3. deubiquitination (탈유비퀴틴화)  

○ ubiqiuitni(유비퀴틴)은 76개의 아미노산으로 구성되어 있는 단백질로서 다른 단백질에 결합함으로써 분해를 촉진하는 기능을 한다. 탈유비퀴틴화는 유비퀴틴을 떼어내는 효소에 의해 일어나서 분해를 억제하는 기능을 한다.

 

사 진 및 모 델 설 명

 

 

 

 

○ TUNEL assay는 조직안에서 세포사멸이 일어난 apoptotic body를 검출하고 정량화해서 현미경으로 볼 수 있도록 하는 방법으로, 세포사멸이 얼마나 많이 일어났는지를 정량적으로 측정해볼 수 있는 방법이다.

 

○ TUNEL assay를 통해서 DNA 손상을 유도할 수 있는 인자인 Doxorubicin(Dox)에 의해서 RORα가 과발현되면 p53을 매개한 세포사멸이 훨씬 증가됨을 보이고 있다.

 

 

(사진설명) 백성희 교수(뒤쪽)가 김현경 박사과정생과 DNA를 추출하는 과정을 진행하고 있다.