고주파 온열치료와 소라페닙을 병용하여 호전된 재발성 간암환자 1례

https://doi.org/10.15432/JKTO.2016.21.2.063                            

대한암한의학회지 J of Kor. Traditional oncology Vol. 21, No. 2, 2016;63-74

고주파 온열치료와 소라페닙을 병용하여 호전된 재발성 간암환자 1례

김지혜1§․이종훈2§․주종천3․이정복1,4․조종관1․유화승1*
1대전대학교 둔산한방병원 동서암센터, 2우석대학교 한방병원 통합암센터 3원광대학교 전주한방병원 통합암센터, 4대전대학교 둔산혜화의원, §공동주저자

Abstract
A Case Report of Recurred Hepatocellular Carcinoma Patient Treated with Radio-Frequency Hyperthermia in Conjunction with Sorafenib
 Jee-Hye Kim1§,  Jong-Hoon Lee2§, Jong-Cheon Joo3, Jeong-Bok Lee1,4, Chong-Kwan Cho1, Hwa-Seung Yoo1*
1East West Cancer Center, Dunsan Korean Medicine Hospital of Daejeon University 2Integrative Cancer Center, Woosuk Korean Medicine Hospital of Woosuk University 3Integrative Cancer Center, Jeonju Korean Medicine Hospital of Wonkwang University 4Dunsan Hyehwa Medical Clinic of Daejeon University
Received 18 November 2016, accepted 5 December 2016
Objective : The purpose of this study is to report the effects of radio-frequency hyperthermia cancer treatment in conjunction with Sorafenib on hepatocellular carcinoma patient. Method : The patient was diagnosed with hepatocellular carcinoma at S6/7 and treated with right posterior sectionectomy. After 4 months, tumor recurrence was found at S4, 5 and 8. After transarterial chemoembolization, the patient was prescribed Sorafenib (proprietary name NexavarⓇ) as well as proceeding with radio-frequency hyperthermia. The clinical outcomes were measured by computed tomography, laboratory findings including tumor markers (AFP, PIVKA-II), natural killer (NK) cell activity, and numeric rating scales (NRS). Results : After the treatment, tumor size was decreased accompanying by reducing the level of tumor markers (AFP, PIVKA-II). Major clinical symptoms were improved with increasing NK cell activity. There were no adverse events based on National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. 

*교신저자 : 유화승, 대전시 서구 대덕대로 176번길 75 대전대학교 둔산한방병원 동서암센터  Tel: 042-470-9132, Fax: 042-470-9006, E-mail: altyhs@dju.kr

64 대한암한의학회지 2016;21(2):63-74 김지혜․이종훈․주종천․이정복․조종관․유화승
Conclusion : This case suggests that radio-frequency hyperthermia has synergistic effect for the treatment of hepatocellular carcinoma patient in conjunction with Sorafenib.
Key words : Hepatocellular carcinoma, Radio-frequency hyperthermia, Sorafenib, α-fetoprotein, PIVKA-ll, Natural killer cell activity. §These authors contributed equally.

원발성 간암은 병리학적으로 간세포암종 외 에도 담관암, 혈관육종 및 간모세포암 등이 포 함되지만, 흔히 간암이라 함은 성인의 원발성 간암의 85%이상을 차지하는 간세포암종을 일컫 는다

1). 간세포암종은 우리나라 원발성 간암의 약 74.5%를 차지하고, 그 다음이 담관세포암종 이며, 그 외의 암종은 드물다. 2015년에 발표된 중앙암등록본부 자료에 의하면 2013년 우리나 라에서는 225,343건의 암이 발생했는데, 그 중 간암은 남녀를 합쳐서 16,192건으로 전체 암 발생의 7.2%로 6위를 차지했고, 남녀의 성비는 3:1로 남자에게 더 많이 발생했다. 남녀 합쳐서 연령대별로 보면 50대가 28.0%로 가장 많았고, 60대가 25.5%, 70대가 24.0%의 순이다

2). Sorafenib은 넥사바®(Nexavar®)라는 약품명으 로 출시되어 있으며, B-Raf와 같은 RAF 키나아 제나 혈관내피증식인자수용체(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR), 혈소판유래성장 인자수용체(platelet derived growth factor receptor, PDGFR)의 타이로신 키나아제의 활성 을 막아 종양혈관형성을 억제하고 종양진행을 막는다

3-6). 간세포암에서의 생존기간 연장이 보 고되었으며, 2011년부터 3기 이상, Child-pugh A, Eastern Cooperative oncology Group (ECOG) 0~2를 모두 만족하는 환자에 보험급여가 50% 적용되었으며, 2013년부터 본인부담금 5%로 적 용되고 있다. 설사, 피로, 탈모증, 감염, 수족피 부반응이나 발진이 주된 부작용으로 보고되고 있다

7). 고주파 온열치료(Radio-frequency Hyperthermia) 는 열 발생으로 암세포에 손상을 주거나, 다른 치료와 병용하여 효과를 상승시키기 위한 목적 으로 사용된다

8). 온열치료는 흑색종, 두경부암, 유방암, 위장관 및 비뇨생식기의 암, 교모세포 종, 육종 등 다양한 고형암에서 종양의 크기 및 생존율 증가를 위해 방사선 치료 및 항암 치료 와 병행할 필요가 있다는 근거가 제시된 바 있 으며, 이러한 효과는 림프구, 면역원성, 열충격 단백질 등과 관련된 면역 세포와 사이토카인에 대한 생물학적 또는 치료적 작용에서 기인한다

9-16). 최근 연구에서 Sorafenib 800 mg과 고주파 13.56 MHz 80 W 60분 치료를 주 3회, 총 6주 를 모델로 진행성 간세포암 21명의 환자를 대 상으로 한 연구에서는 5%의 부분관해(partial response, PR)와 10.4개월의 중앙생존기간을 나 타냈다

17). 하지만 0.46 MHz의 고주파 온열치료 를 활용한 암환자에 대한 연구는 아직까지 거 의 이루어지고 있지 않은 실정이다.  이에 저자는 간세포암을 진단받은 후 재발 하여 간암화학색전술(transarterial chemoembolization, TACE)을 완료한 후 Sorafenib을 복용하고 있는 환자에게 0.46 MHz의 고주파 온열치료를 시행 하여 종양의 크기 감소 및 삶의 질 호전을 경 험하였기에 이를 보고하는 바이다

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증례보고

본 증례의 관찰을 위해 환자동의서 및 대전 대학교 둔산한방병원 임상시험윤리위원회 (Institutional Review Board, IRB)의 심의면제 (DJDSKH-16-BM-E-8)를 획득하였다.

1. 환자 임○○, 만 51세, 남자
2. 치료기간 (1) 2016년 8월 23일 ~ 2016년 11월 17일 (총 20차)
3. 진단일 (1) 최초 진단일 : 2016년 1월 20일 (2) 재발 진단일 : 2016년 6월 1일
4. 과거력 2015년 11월경 Active hepatitis B virus 진단 받고 항바이러스제(Tenofovir) 복용 중
5. 가족력 모, 형 - hepatitis B virus
6. 현병력 상기 환자는 2015년 12월 경 ○○병원에서 목에 생긴 낭종 치료를 위하여 검사하던 중 혈 액검사 상 간수치 상승 및 알파태아단백(α -fetoprotein, AFP)의 상승(2556.9 ng/ml)을 발견 하게 되었고, 소화기 내과로 전과되어 정밀 검 사를 진행하였다.

2016년 1월 12일 초음파 및 컴퓨터 단층(computed tomography, CT) 검사 상 간우엽 부위의 간세포암 진단 후, ○○병원으 로 전원하여 2016년 2월 17일에 간암절제술 (Right posterior sectionectomy)을 시행받았다 (7.8x6.4x5.7 cm (S6/7)). 수술 후 추적조사를 진 행한 결과 2016년 6월 1일 CT상 간우전구역
(S5, 8, 5.5x6 cm)과 간좌내구역(S4, 3x3.2 cm)에 간암 재발 판정을 받았고(AFP 2610ng/ml, PIVKA-Ⅱ 269 mAU/ml), 016년 6월 17일 TACE 시행 후 2016년 7월 8일부터 Sorafenib을 복용하던 중 2016년 8월 18일부터 고주파 온열 치료 병용을 목적으로 본원에 내원하였다.

7. 주소증 및 변증소견 (1) 손가락의 표피박리 및 통증 : 2016년 7월 말경부터 Sorafenib 복용의 부작용으로 손 가락의 피부가 벗겨지고 화끈거리는 통증 이 나타났고, 내원 당시 Numeric rating scale (NRS) 6 정도의 통증을 호소하였다. (2) 피로 : 2016년 6월 17일 TACE 이후부터 피로감이 발생하였고, 내원 당시 NRS 7 정도의 통증을 호소하여 움직이기 힘들고 일상생활에 영향을 줄 정도였다. (3) 식사량(밥 1공기), 식욕 양호, 속 더부룩 함, 대변(1-2회/일,  무른 변), 소변(6-7회/ 일, 정상색, 잔뇨감 없음), 수면(7시간/일, 양호), 舌質紅, 苔薄白, 脈沈滑, 辨證(肝 陰虛)

8. 임상병리검사 결과 치료 시작 전(2016년 8월 19일), 고주파 온열 치료 7차 완료 후(2016년 8월 31일), 고주파 온 열치료 20차 완료 후(2016년 11월 21일) 총 세 번의 혈액검사를 진행하였다. 치료 시작 전 일 반화학검사 상 백혈구(White Blood Cell, WBC) 와 적혈구(Red Blood Cell, RBC), 헤모글로빈 (Hemoglobin, Hb) 등의 수치는 참고범위에 내 에 속하였고, 간기능검사 상 알부민(albumin) 수 치는 정상이었으나 빌리루빈과 AST (aspartate aminotransferase), ALT (alanine aminotransferase), γ-GTP (gamma-glutamyl transferase) 등은 상승 되어 있었다. 복수와 간성 혼수는 없었고, Child-Pugh 분류상 Class A에 속하였다. 고주파 온열치료 20차 후 빌리루빈, AST, ALT, γ-GTP

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9. 영상의학 결과 2016년 6월 1일, 2016년 6월 21일에 시행한 CT와 고주파 온열치료 7차 완료 후 2016년 9 월 3일 CT를 비교해보았을 때 간우전구역(S5, 8)에 있는 가장 큰 종양의 크기가 5.5x6 cm에 서 3.7x4 cm로,  간좌내구역(S4)에 있는 종양의 크기가 3x3.2 cm에서 2x2.3 cm로 각각 감소되 어 있었다. 고주파 온열치료 18차 완료 후 2016년 10월 28일 CT에서는 감소된 종양의 크 기가 더 커지지 않고 그대로 유지되고 있었다 (Fig. 1). 따라서 RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.118)에 근거하였을 때 부분반응(Partial Response, PR) 결과를 확인할 수 있었다. 

10. 복용약물 (1) 넥사바정 (2-0-2) : Sorafenib tosylate 274 mg, 표적치료 항암제 (2) 비리어드정 (1-0-0) : Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg, 항바이러스제

11. 고주파 온열치료 환자에게 0.46 MHz의 양방향 통전형 방식의 고주파 온열치료를 시행하였다(한국 AdipoLabs 사 Remission 1℃). 도자에 온도측정기를 내장하 여 실시간으로 환자의 피부 온도가 모니터에 표시되는 방식으로 종양의 표면 온도를 측정하 였으며(39~41℃), 고주파 온열치료 시행 전과 시행 후 환자의 활력징후를 측정하였다.

2016년 8월 23일부터 2016년 11월 17일까지 우상복부 에 주 2~3회씩 각 회마다 70분간 50~100W의 출력으로 총 20회의 고주파 온열치료가 진행되 었으며, 1회 처치 후 후 48시간 이상의 간격을 두고 시행하였다.

12. 평가도구 (1) 수치평가척도(NRS) 본 평가도구는 환자의 통증 정도를 숫자로 계량화하는 방법으로 수집이 편리하고 환자의 주관적 호소를 객관적 지표로 나타낼 수 있다 는 장점이 있어 자주 사용된다. 0-10점까지 숫 자 통증 등급을 활용하여 통증없음(0), 경도 (1~4), 중간 정도(5~6), 심함(7~10)으로 구분하 여 통증을 객관적으로 평가한다. 이 증례에서는 주 증상인 손가락의 표피박리 및 통증과 피로 감에 대해 평가가 이루어졌다.

(2) RECIST RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)는 고형 종양에서의 치료반응에 대한 객관적 평가기준으로, 고형 암 치료법을 평가하 는 대부분의 임상시험에서 사용되고 있다. 본 증례에서는 RECIST 1.1에 근거하여 종양에 대 한 치료반응을 평가하였다18).

(3) NCI-CTCAE NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)는 약이나 의료용 기기를 사용했을 때 부작용의 정도를 정량화, 표준화 시킨 평가도구 로, NCI-CTCAE version 4.0에 의하여 고주파 온열치료의 부작용을 평가하였다19).
13. 치료경과 상기 환자는 2016년 1월 12일 간우엽(S6/7)에 7.8x6.4x5.7cm 크기의 간세포암을 진단받고, 2016년 2월 17일 간암절제술(Right posterior sectionectomy)을 받았으나, 2016년 6월 1일 간 우전구역(S5, 8)과 간좌내구역(S4) 등에 재발 판

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A
B
C
D
Fig 1. Comparison of Abdomen Computed Tomography
A: Recurred Hepatocellular Carcinoma. The tumor sizes were 5.5x6 cm (S5, 8) and 3x3.2 cm (S4) respectively (2016/06/01). B: After Transarterial Chemoembolization (2016/06/21). C: After Radio-Frequency Hyperthermia treatment (7 times). The tumor sizes were 3.7x4.0 cm (S5, 8) and 2x2.3 cm (S4) respectively (2016/09/03). D: After Radio-Frequency Hyperthermia treatment (18 times). The tumors showed no interval changes (2016/10/28).

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정을 받았다. 2016년 6월 17일 경동맥 화학색 전술(TACE)을 받은 후 2016년 7월 8일부터 Sorafenib을 복용하던 중 고주파 온열치료 병용 을 목적으로 2016년 8월 18일 본원에 내원하였 다.

내원당시 환자는 Sorafenib 복용의 부작용으 로 손가락의 피부가 벗겨지고 화끈거리는 통증 (NRS 6)과 심한 피로감(NRS 7)을 호소하였고 주소증으로 인하여 일상생활에 불편함이 있었 다(ECOG 2).

고주파 온열치료를 병용한 결과치 료 전인 2016년 6월 1일 및 2016년 6월 21일 에 시행한 CT와 7차 완료 후인 2016년 9월 3 일 CT를 비교해보았을 때 간우전구역(S5, 8)에 있는 가장 큰 종양의 크기가 5.5x6 cm에서 3.7x4 cm로, 간좌내구역(S4)에 있는 종양의 크 기가 3x3.2 cm에서 2x2.3 cm로 각각 감소되어 있음을 확인할 수 있었고, 고주파 온열치료 18 차 완료 후인 2016년 10월 28일 CT에서는 감 소된 종양의 크기가 그대로 유지되고 있음을 확인하였다(Fig. 1).

따라서 RECIST 1.1에 근거 하였을 때 부분반응(PR)에 준하는 결과는 확인 할 수 있었다18). 또한 Direct bilirubin, AST, ALT, γ-GTP 수치 등도 감소되는 경향을 보여 호전양상을 나타내었다(Table 1). 고주파 온열치 료 20차 후 혈액검사 상에 종양표지자인 AFP 과 PIVKA-II가 각각 1,065 ng/ml에서 681.1 ng/ml로, 406 mAU/ml에서 377 mAU/ml로 감소 하였다. 반면 자연살해세포 활성도(NK cell activity)는 468.9 pg/ml에서 2000 pg/ml 이상으 로 상승되었음을 확인할 수 있었다.

주소증에 관련해서는 고주파 온열치료 7차 후 손가락의 표피박리 및 통증이 NRS 6에서 NRS 2로 감소 하였고, 피로감은 NRS 7에서 NRS 1로 개선되 어 일상생활에 불편감이 해소되었다(ECOG 1)(Fig. 2). NCI-CTCAE version 4.0으로 평가했 을 때 고주파 온열치료의 어떠한 부작용도 발 생하지 않았다19).

고찰 및 결론

간세포암의 간암절제술 후 재발율은 58~81%, 이 중 간 내 재발이 80~95%가 되는 것으로 알려져 있다20). 또한 기전은 알려져 있 지 않지만 늦은 재발이 빠른 재발보다 생존율 이 높은 것으로 알려져 있다21-23). 재발시의 치료 는 절제가 가능하다면 재절제술(re-hepatectomy) 이 권고되고 여러 엽에 걸쳐 재발한 경우에서 색전술이 고려된다.

재발시 재절제술이나 색전 술을 시행받은 경우 생존율이 늘어나는 것으로 보고되고 있다24-29). 재발성 간세포암 색전술 환 자의 5년 생존율은 0~27%로 알려져 있다30-33). 본 증례에서는 환자의 종양 세포의 크기 축 소 및 종양표지자 수치 감소가 이루어졌으며, 증상도 일정 정도 개선되었다.

2016년 6월 21 일 촬영된 CT와 9월 3일 촬영된 CT를 비교했 을 때 명백한 종양 축소가 이루어졌는데, Sorafenib 복용과 고주파 온열치료는 모두 이 사 이에 이루어졌으며 이 두 가지 치료에 의해 치 료효과가 나타났다고 판단하였다.

Sorafenib은 간암환자에서 137명의 Child-pugh score A, B 환자를 상대로 한 2상 시험에서 유 효하다고 보고되었으며, 당시 생존기간은 9.2개 월로 나타났다34). 이후 18세 이상 602명의 Class A의 진행성 간암이 있는 성인을 대상으로 한 3 상 시험에서 투여군은 10.7개월의 생존기간을 나타내어 7.9개월의 생존기간을 나타낸 대조군 에 비하여 3개월 정도의 생존기간 연장이 있다 고 보고되었으며,

방사선 영상 상의 악화기간도 3개월 가까이 연장시켰다35). 온열치료의 역사는 기원전 2000년경의 한의 학 원전인 황제내경에는 “병이 골에 있으면(깊 으면) 불로 달군 침과 뜨거운 약재찜질로 치료 를 해야 한다. 뭉쳐서 단단한 질환이 있는 것은 온열치료를 해야 한다”는 기록으로 거슬러 올라 간다36). 근대에 들어서 1868년에 독일의 Bushu 는 41도의 고열 치료 후 육종 크기가 감소하였

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다는 기록을 남겼고, 이후 Coley나 Warren 등 을 거쳐 현재와 같은 온열암치료의 형태가 잡 혔다37-38). 온열치료에 사용되는 고주파는 55-100, 13.56, 8, 0.5,  0.46 MHz 등으로 주파수 범위 와 적용 방식 등에서 다양하게 이용된다39-44).

0.46 MHz는 결장직장암 전이 다발성 간암의 치료에 간세포 동맥 주입 화학요법(Hepatic arterial infusion chemotherapy)과 함께 고주파 응 고치료술(Radiofrequency thermal ablation therapy)로 사용되어 효과적이고 안전하다고 보 고된 바 있으며42),

0.5 MHz는 자궁경부암 및 자궁암에 조직 내 고선량(High Dose Rate) 근접 방사선 치료시스템과 함께 사용하여 유의한 효과가 확인된 바 있다43,44). 이러한 연구 결과를 바탕으로 본 증례에서는 0.46 MHz (460 KHz) 주파수의 통전형 방식의 고주파 치료기를 적용 하였다.

이 두 치료를 결합한 연구도 존재하는데, Sorafenib 800mg과 고주파 13.56 MHz 80 W 60분 치료를 주 3회, 총 6주를 모델로 21명의 환자를 대상으로 한 연구에서는 5%의 부분관해 (partial response, PR)와 10.4개월의 생존기간을 나타냈다17).

본 증례는 Sorafenib과 온열치료가 결합된 치 료방식이 0.46 MHz의 주파수로(50~100 W) 간 세포암의 부분관해(PR) 효과를 냈기에 의미가 있다. 진행성 간세포암의 Child-Pugh score A의

Table 1. Laboratory findings

2016/08/19 2016/08/31 2016/11/21

WBC (*103/μl) 4.5 5.4 4.1↓

RBC (*106/μl) 4.75 4.74 4.93

Hb (g/dl) 15.4 15.4 15.9

Platelet (*103/μl) 10.5↓ 10.7↓ 12.0↓

Albumin (g/dl) 4.3 4.1 4.6

Total bilirubin (mg/dl) 1.2 1.4↑ 1.0

Direct bilirubin (mg/dl) 0.4↑ 0.4↑ 0.3↑

AST (U/l) 76↑ 64↑ 67↑

ALT (U/l) 66↑ 57↑ 62↑

ALP (U/l) 104 87 70

γ-GTP (U/l) 94↑ 75↑ 81↑

BUN (mg/dl)  10.7 11.1 9.2

Creatinine (mg/dl) 0.90 0.85 0.92 INR 1.15 1.15

AFP (ng/ml) 1065↑ - 681.1↑

PIVKA-II (mAU/ml) 406↑ - 377↑

NK cell activity (pg/ml) 468.9 - > 2000.0

WBC: white blood cell, RBC: red blood cell, Hb: hemoglobin, AST: aspartate aminotransferase, ALT: alanine aminotransferase, ALP: alkaline phosphatase, γ-GTP: gamma-glutamyl transferase, BUN: blood urea nitrogen, INR: international normalized ratio, AFP: alpha-fetoprotein, PIVKA-II: Protein Induced by Vitamin K absense-II, NK cell activitiy: natural killer cell activity.

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많은 연구 결과로 이에 대한 토론이 있어야 한 다. 암에 관한 여러 연구 보고에서 가열과 온도 측정이 쉬운 표면 종양에 대한 온열치료의 유 용성은 임상적인 근거가 분명하며, 최근에는 기 술 발전으로 심부 종양에 대한 온열치료의 적 용이 증가하고 있는 추세로 뇌종양, 유방암, 폐 암, 식도암, 간암, 직장암, 방광암, 연조직 종양 등에 고무적인 효과가 보고되고 있어 다양한 난치성 악성 종양에 유망한 치료법이라고 할 수 있다.

그러나 난치성 종양 환자의 후향적 분 석 연구에서 환자의 주관적 증상의 개선이 있 는 경우에도 방사선치료나 항암치료가 배제된 단독 온열치료의 반응률은 예상보다 낮다고 보 고된 바도 있어 이에 대한 추가 연구 및 가열 및 심부 열전달에 관한 기술 개발이 필요하다 47-48). 

본 증례연구에서는 예후가 좋지 않은 재 발성 간세포암환자에게 있어서 색전술 이후 표 적치료 약물인 Sorafenib와 고주파 온열치료를 병용하여 치료 후 영상의학 및 임상병리 검사 상 호전을 보인 증례를 소개하였으며 추가적인 연구가 필요할 것으로 판단된다.

*본 연구는 ㈜아디포랩스의 대전대학교 산학 협력단 연구비지원(2016)에 의해 수행되었음.
  
참고문헌
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