표적 치료제란?

 

    

 

표적 치료제란?

 

기존의 항암제는 세포 독성 약물로서 세포 내에 일반적으로 존재하는 DNA나 미세소관(microtubule)을 표적으로 하기 때문에 암세포에 대해서는 치료 효과를 나타내지만 정상 세포에는 악영향을 끼치는 부작용을 초래하였습니다.

 

최근 들어 암의 분자생물학적 특성이 많이 규명되면서 특정 암세포만 공격하는 표적 치료제가 개발되어 많은 주목을 받고 있습니다. 표적 암 치료란 암의 성장과 발암에 관여하는 특별한 분자의 활동을 방해하여 암이 성장하고 퍼지는 것을 막는 약제를 사용하는 것을 말합니다. 분자와 세포 변화에 초점을 맞추어 보면 표적 치료는 비교적 정상 세포의 손상을 최소화하면서 선택적으로 암세포만 공격하기 때문에 부작용을 최소화 할 수 있는 장점이 있습니다.

 

표적 치료제의 종류

 

표적 치료제들은 대부분 암세포가 특징적으로 가지고 있는 분자를 표적으로 하여 그 효과를 나타낼 수 있도록 만들어졌습니다. 분자적 표적이 되는 것은 암세포의 신호전달경로(signal transduction pathway), 혈관신생(angiogenesis), 세포간질(matrix), 세포주기조절인자(cell cycle regulator), 세포사멸(apoptosis) 등입니다. 이 중 현재 치료에서 중요한 표적 치료제로 사용되고 있는 티로신 키나제 길항제를 비롯한 '신호전달경로 억제제'와 '신생혈관생성 억제제'에 대해 살펴보면 다음과 같습니다.

 

신호전달경로 억제제(Signal Transduction Pathway Inhibitor)

 

암세포의 성장, 분화 및 생존에 있어 신호전달경로의 활성화가 중요한 역할을 합니다. 신호전달경로를 활성화 시키는 중요한 매개 효소들로는 티로신 키나제(tyrosine kinase), 프로테인 키나제 C(protein kinase C) 및 Farnesyl transferase 등이 있으며, 이러한 효소들의 활성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되어 사용되고 있습니다.

 

•티로신 키나제(Tyrosine kinase) 길항제

HER1 수용체로 알려진 인간 상피세포 성장인자 수용체(EGFR, Human Epidermal Growth Factor Receptor)는 네 종류(HER1, HER2, HER3, HER4)가 있으며, 여기에 ‘리간드’라는 물질이 결합하게 되면 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성 과정을 거친 후, 세포 내로 세포성장신호를 전달하여 이에 따라 암세포의 생존이나 증식, 전이를 일으킵니다. 그러므로 단클론 항체와 저분자 화합물을 이용하여 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되었습니다.

 

☞ 단클론 항체란 암세포의 특정 단백질(항원) 한 부위만 인식해 공격하는 표적 치료제의 한 종류를 말합니다.

 

◦글리벡(Imatinib/Glivec)-경구용 항암제

티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성이 비상적으로 증가된 것이 만성골수성백혈병의 원인으로 중요한 역할을 하고 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 저분자 화합물인 글리벡은 티로신 키나제의 활성을 억제하여 만성골수성백혈병의 치료에 사용되고 있습니다. 또한 글리벡은 위장관간질종양(GIST, gastrointestinal stromal tumor)에서 티로신 키나제의 활성을 억제하는데, 수술이 불가능한 간질종양이나 전이성 위장관간질종양의 치료에서 효과를 보여주고 있어 현재 임상에서 사용되고 있습니다.

 

부작용은 10% 정도로 보고되고 있으며, 부작용에는 오심, 구토, 부종, 근경련, 설사, 위장관계 및 중추신경계 출혈, 근골격계 통증, 반점, 두통, 피로, 관절통, 체중 증가, 발열, 복통 등이 있습니다.

 

◦허셉틴(Trastuzumab/Herceptin)-주사용 항암제

유방암에서 인간 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR)인 HER 또는 erbB라고 불리는 수용체의 과발현은 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성을 증가시켜 유방암의 발생이나 진행에 중요한 역할을 하며, 또한 환자의 예후와도 밀접한 관련이 있는 것으로 알려졌습니다. 단클론 항체인 허셉틴은 HER2수용체에 결합하여 티로신 키나제의 활성을 억제합니다.

 

허셉틴은 HER2를 과발현하는 전이성 유방암에서 기존의 항암제와 병용하여 사용함으로써 좋은 효과를 내고 있습니다. 또한 최근에는 초기 유방암 환자의 수술 후 허셉틴을 보조요법으로 사용함으로써 생존 기간을 유의하게 증가시킨다는 결과가 보고되었습니다. 다만, 22%정도의 환자에게서 허셉틴과 관련된 부작용으로 심장 기능 이상을 보고하고 있으므로 이에 대한 주의를 요합니다.

 

☞ 위암에서의 허셉틴 임상연구

위암에서 HER2는 6~35%정도의 환자에서 과발현 되고 있으며 과발현이 되면 예후가 불량한 것으로 알려져 있습니다. 현재 HER2가 양성인 재발성/전이성 위암환자를 대상으로 기존의 항암제에 허셉틴을 병용하는 임상연구가 진행 중에 있습니다.   

 

◦얼비툭스(Cetuximab/Erbitux)-주사용 항암제

얼비툭스는 상피세포 성장인자수용체(EGFR)에 대한 단클론 항체로서 HER1 수용체에 결합하여 HER1 수용체 활성화를 억제합니다. HER1(상피세포 성장인자수용체, EGFR)은 대장암을 포함한 상피세포 유래의 악성 종양에서 뿐아니라 정상 상피세포에서도 발현이 됩니다.

EGFR의 발현은 암 발생과 연관된 여러 가지 세포 과정들, 즉 세포의 증식, 아폽토시스(apoptosis, 세포 사멸)의 억제, 신생혈관 생성, 그리고 암 침습 및 전이과정 등과 연관되어 있으며, EGFR의 발현은 불량한 예후나 생존율 감소와도 관련되어 있습니다.

 

얼비툭스는 기존의 항암 화학요법에 반응을 보이지 않는 전이성 대장/직장암 환자에게 단독으로 사용했을 때도 효과를 보이지만 기존 항암제(이리노테칸)와 얼비툭스를 병용해서 사용했을 때도 반응을 보인다는 연구 결과가 발표되었습니다. 현재, 얼비툭스는 상피세포 성장인자수용체(EGFR) 양성인 전이성 대장/직장암 환자 중 이리노테칸으로 치료 후 반응을 보이지 않는 경우에 시행하는 이리노테칸과의 병용요법으로 사용되고 있습니다.

 

얼비툭스와 관련된 부작용으로는 얼굴, 가슴, 등, 두피 등에 나타나는 여드름성 발진(acneiform rash)이 있으며, 그 외의 부작용으로는 발열, 오한, 오심, 설사, 즉각적 기도 폐쇄, 두드러기, 저혈압증상, 결막염, 호흡곤란, 백혈구 감소증, 탈모 등이 있습니다.

 

☞ 위암에서의 얼비툭스 임상연구

최근에는 전이성 위암 환자에서 구제요법으로 기존 항암제(이리노테칸)와 얼비툭스를 병용해서 사용했을 때 치료 반응률이 23%정도 된다는 연구결과가 있었습니다. 또한 진행성 위암/위식도접합부 암에서 1차요법으로 기존항암제(이리노테칸/5-FU, 류코보린)에 얼비툭스를 병용했을 때 44.1%의 치료 반응률을 보인다는 연구 결과가 발표되어 얼비툭스에 대해서 차후 더 많은 연구들이 이루어질 것으로 생각됩니다.

      

◦이레사(Gefitinib/Iressa)-경구용 항암제

이레사는 상피세포 성장인자수용체 티로신 키나제 억제제로 기존의 화학요법에 실패한 비소세포폐암(수술 불가능 또는 재발한 경우) 환자에게 사용되고 있습니다.

 

부작용은 5% 정도에서 보고되고 있으며 흔히 발생하는 부작용은 설사, 발적, 여드름, 피부 건조, 오심, 구토, 가려움증, 식욕 부진 및 무력증 등입니다.

◦타쎄바(Erlotinib/Tarceva)-경구용 항암제

타세바는 상피세포 성장인자수용체와 관련된 티로신 활성 효소의 세포 내 인산화 억제제로 1차 항암제의 치료에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에게 사용되고 있습니다.부작용은 10% 정도에서 보고되고 있으며 흔하게 발생하는 부작용으로는 발적, 설사, 식욕 부진, 피로, 오심, 구토, 감염, 구내염, 가려움증, 피부 건조, 결막염 및 복통 등이 있습니다.

      

신생혈관생성 억제제(Angiogenesis Inhibitors)   

종양의 크기가 작은 경우(1~2 ㎣ 이하)에는 혈관이 없어도 종양의 생존이 유지되지만 그 이상으로 성장하기 위해서는 산소와 영양분을 공급받아야 하며, 이 때 신생혈관의 생성이 필수적입니다. 즉 신생혈관의 형성은 종양의 성장과 전이에 있어서 필수적인 요소라고 할 수 있습니다. 그러므로 종양의 성장과 전이를 억제하기 위해 신생혈관의 형성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되었습니다.

 

암의 발생

[ 암의 발생, 성장, 전이에 중요한 역할을 하는 신생혈관 ]

 

•혈관내피세포 성장인자(VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) 억제제

암세포는 VEGF(혈관내피세포 성장인자)라는 물질을 분비합니다. VEGF가 혈관 내피세포 표면에 있는 VEGF 수용체에 결합하게 되면 티로신 키나제(tyrosine kinase)가 활성화되면서 신생혈관들이 생성되어 종양의 성장 및 전이에 중요한 역할을 하게 됩니다. 그러므로 VEGF 경로를 차단해서 신생혈관 생성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되었습니다.

◦아바스틴(Bevacizumab/Avastine)-주사용 항암제

아바스틴은 VEGF의 수용체에 대한 단클론 항체로서, VEGF에 결합하여 VEGF가 VEGF수용체에 결합하는 것을 억제함으로써 신생혈관 형성을 억제하는 작용을 합니다.

 

아바스틴은 전이성 대장암 환자에서서 1차 요법으로 기존 항암제와 함께 치료에 사용되고 있으며, 비소세포폐암에도 사용되고 있습니다. 부작용으로는 드물지만 위장관 천공, 출혈, 혈전증, 고혈압, 단백뇨 등이 나타날 수 있으므로 사용 시 주의를 요합니다.

◦수텐(Sunitinib/Sutent)-경구용 항암제

수텐은 혈관내피세포 성장인자 수용체(VEGFR)와 혈소판유래 성장인자 수용체(PDGFR)의 티로신 키나제 수용체의 억제제로서로 진행성 신세포암과 위장관간질종양의 치료에 사용되고 있습니다.부작용은 기존의 항암제보다 상당히 적으나, 특징적으로 수족 증후군, 피부 발진 등이 나타날 수 있습니다.

 

VEGF 경로를 차단하는 표적치료제 아바스틴과 수텐의 작용기전

[ VEGF 경로를 차단하는 표적치료제 아바스틴과 수텐의 작용기전 ]

     

◦넥사바(Sorafenib/Nexavar)-경구용 항암제

진행성 신세포암의 치료에 사용되고 있으며, 흔하게 보고되는 부작용으로는 피부 발진, 수족 피부 반응 및 피로감 등이 있습니다.  

 

표적 치료제의 문제점

 

표적 치료제는 기존 항암제보다 비교적 부작용이 적은데다, 일부 표적 치료제들은 진행성 대장/직장암, 유방암, 폐암 등에서 기존항암화학요법과 병용 시 생존율을 증가시킨다는 고무적인 연구 결과들이 많이 발표되고 있습니다. 그러나 이러한 효과에도 불구하고 표적 치료제는 여전히 많은 문제점을 가지고 있습니다.

 

우선, 표적 치료제는 암이 생성되는 과정에 관여하는 특정 표적인자만을 공격합니다. 따라서 같은 종류의 암이라도 특정 표적인자가 나타나는 환자에게만 효과를 나타냅니다. 그러므로 표적 치료제를 보다 효과적으로 사용하기 위해서는 표적 치료제에 대한 효과를 미리 예측할 수 있는 예측 지표를 정립하는 것이 필요합니다.

 

또한 지속적으로 약물을 투여하다 보면 내성이 생길 수 있는데, 이런 내성 기전을 규명하고 예방하기 위한 연구가 필요합니다.

 

마지막으로, 표적치료제를 치료에 사용하는 데 발생하는 많은 비용이 문제가 될 수 있습니다. 현재 표적 치료제는 종류에 따라서 표적 치료제 사용에 보험 적용이 안 되는 경우가 있으며, 보험 적용이 안 될 경우 표적 치료제를 사용하는데 상당히 많은 비용이 듭니다. 그러므로 표적 치료제를 사용하였을 때 효과가 높을 가능성이 있는 환자들에게 이를 선택적으로 투여해야만 불필요한 의료비의 지출을 줄일 수 있는데, 아직 그 효과를 예측할 수 있는 생물학적 지표는 충분히 확립되지 않은 상태입니다. 

자료출처:  https://cafe.naver.com/metastasis