표적 치료제- 국가 암정보센터

표적 치료제- 국가 암정보센터

표적 치료제란?

기존의 항암제는 세포 독성 약물로서 세포 내에 일반적으로 존재하는 DNA나 미세소관(microtubule)을 표적으로 하기 때문에 암세포에 대해서는 치료 효과를 나타내지만 정상 세포에는 악영향을 끼치는 부작용을 초래하였습니다.

최근 들어 암의 분자생물학적 특성이 많이 규명되면서 특정 암세포만 공격하는 표적 치료제가 개발되어 많은 주목을 받고 있습니다. 표적 암 치료란 암의 성장과 발암에 관여하는 특별한 분자의 활동을 방해하여 암이 성장하고 퍼지는 것을 막는 약제를 사용하는 것을 말합니다. 분자와 세포 변화에 초점을 맞추어 보면 표적 치료는 비교적 정상 세포의 손상을 최소화하면서 선택적으로 암세포만 공격하기 때문에 부작용을 최소화 할 수 있는 장점이 있습니다.

표적 치료제의 종류

표적 치료제들은 대부분 암세포가 특징적으로 가지고 있는 분자를 표적으로 하여 그 효과를 나타낼 수 있도록 만들어졌습니다. 분자적 표적이 되는 것은 암세포의 신호전달경로(signal transduction pathway), 혈관신생(angiogenesis), 세포간질(matrix), 세포주기조절인자(cell cycle regulator), 세포사멸(apoptosis) 등입니다. 이 중 현재 치료에서 중요한 표적 치료제로 사용되고 있는 티로신 키나제 길항제를 비롯한 '신호전달경로 억제제'와 '신생혈관생성 억제제'에 대해 살펴보면 다음과 같습니다.

• 신호전달경로 억제제(Signal Transduction Pathway Inhibitor)

  암세포의 성장, 분화 및 생존에 있어 신호전달경로의 활성화가 중요한 역할을 합니다. 신호전달경로를 활성화 시키는 중요한 매개 효소들로는 티로신 키나제(tyrosine kinase), 프로테인 키나제 C(protein kinase C) 및 Farnesyl transferase 등이 있으며, 이러한 효소들의 활성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되어 사용되고 있습니다.

 

• 티로신 키나제(Tyrosine kinase) 길항제

• HER1 수용체로 알려진 인간 상피세포 성장인자 수용체(EGFR, Human Epidermal Growth Factor Receptor)는 네 종류(HER1, HER2, HER3, HER4)가 있으며, 여기에 ‘리간드’라는 물질이 결합하게 되면 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성 과정을 거친 후, 세포 내로 세포성장신호를 전달하여 이에 따라 암세포의 생존이나 증식, 전이를 일으킵니다. 그러므로 단클론 항체와 저분자 화합물을 이용하여 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되었습니다.

 

• 단클론 항체란 암세포의 특정 단백질(항원) 한 부위만 인식해 공격하는 표적 치료제의 한 종류를 말합니다.
• 글리벡(Imatinib/Glivec)-경구용 항암제

  티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성이 비상적으로 증가된 것이 만성골수성백혈병의 원인으로 중요한 역할을 하고 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 저분자 화합물인 글리벡은 티로신 키나제의 활성을 억제하여 만성골수성백혈병의 치료에 사용되고 있습니다. 또한 글리벡은 위장관간질종양(GIST, gastrointestinal stromal tumor)에서 티로신 키나제의 활성을 억제하는데, 수술이 불가능한 간질종양이나 전이성 위장관간질종양의 치료에서 효과를 보여주고 있어 현재 임상에서 사용되고 있습니다.
  
  부작용은 10% 정도로 보고되고 있으며, 부작용에는 오심, 구토, 부종, 근경련, 설사, 위장관계 및 중추신경계 출혈, 근골격계 통증, 반점, 두통, 피로, 관절통, 체중 증가, 발열, 복통 등이 있습니다.

• 허셉틴(Trastuzumab/Herceptin)-주사용 항암제

  유방암에서 인간 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR)인 HER 또는 erbB라고 불리는 수용체의 과발현은 티로신 키나제(tyrosine kinase)의 활성을 증가시켜 유방암의 발생이나 진행에 중요한 역할을 하며, 또한 환자의 예후와도 밀접한 관련이 있는 것으로 알려졌습니다. 단클론 항체인 허셉틴은 HER2수용체에 결합하여 티로신 키나제의 활성을 억제합니다.
  
  허셉틴은 HER2를 과발현하는 전이성 유방암에서 기존의 항암제와 병용하여 사용함으로써 좋은 효과를 내고 있습니다. 또한 최근에는 초기 유방암 환자의 수술 후 허셉틴을 보조요법으로 사용함으로써 생존 기간을 유의하게 증가시킨다는 결과가 보고되었습니다. 다만, 22%정도의 환자에게서 허셉틴과 관련된 부작용으로 심장 기능 이상을 보고하고 있으므로 이에 대한 주의를 요합니다.

  위암에서의 허셉틴 임상연구
  위암에서 HER2는 6~35%정도의 환자에서 과발현 되고 있으며 과발현이 되면 예후가 불량한 것으로 알려져 있습니다. 현재 HER2가 양성인 재발성/전이성 위암환자를 대상으로 기존의 항암제에 허셉틴을 병용하는 임상연구가 진행 중에 있습니다.
• 얼비툭스(Cetuximab/Erbitux)-주사용 항암제

  얼비툭스는 상피세포 성장인자수용체(EGFR)에 대한 단클론 항체로서 HER1 수용체에 결합하여 HER1 수용체 활성화를 억제합니다. HER1(상피세포 성장인자수용체, EGFR)은 대장암을 포함한 상피세포 유래의 악성 종양에서 뿐아니라 정상 상피세포에서도 발현이 됩니다. EGFR의 발현은 암 발생과 연관된 여러 가지 세포 과정들, 즉 세포의 증식, 아폽토시스(apoptosis, 세포 사멸)의 억제, 신생혈관 생성, 그리고 암 침습 및 전이과정 등과 연관되어 있으며, EGFR의 발현은 불량한 예후나 생존율 감소와도 관련되어 있습니다.
  
  얼비툭스는 기존의 항암 화학요법에 반응을 보이지 않는 전이성 대장/직장암 환자에게 단독으로 사용했을 때도 효과를 보이지만 기존 항암제(이리노테칸)와 얼비툭스를 병용해서 사용했을 때도 반응을 보인다는 연구 결과가 발표되었습니다. 현재, 얼비툭스는 상피세포 성장인자수용체(EGFR) 양성인 전이성 대장/직장암 환자 중 이리노테칸으로 치료 후 반응을 보이지 않는 경우에 시행하는 이리노테칸과의 병용요법으로 사용되고 있습니다.
  
  얼비툭스와 관련된 부작용으로는 얼굴, 가슴, 등, 두피 등에 나타나는 여드름성 발진(acneiform rash)이 있으며, 그 외의 부작용으로는 발열, 오한, 오심, 설사, 즉각적 기도 폐쇄, 두드러기, 저혈압증상, 결막염, 호흡곤란, 백혈구 감소증, 탈모 등이 있습니다.

  위암에서의 얼비툭스 임상연구
  최근에는 전이성 위암 환자에서 구제요법으로 기존 항암제(이리노테칸)와 얼비툭스를 병용해서 사용했을 때 치료 반응률이 23%정도 된다는 연구결과가 있었습니다. 또한 진행성 위암/위식도접합부 암에서 1차요법으로 기존항암제(이리노테칸/5-FU, 류코보린)에 얼비툭스를 병용했을 때 44.1%의 치료 반응률을 보인다는 연구 결과가 발표되어 얼비툭스에 대해서 차후 더 많은 연구들이 이루어질 것으로 생각됩니다.
• 이레사(Gefitinib/Iressa)-경구용 항암제

  이레사는 상피세포 성장인자수용체 티로신 키나제 억제제로 기존의 화학요법에 실패한 비소세포폐암(수술 불가능 또는 재발한 경우) 환자에게 사용되고 있습니다.
  
  부작용은 5% 정도에서 보고되고 있으며 흔히 발생하는 부작용은 설사, 발적, 여드름, 피부 건조, 오심, 구토, 가려움증, 식욕 부진 및 무력증 등입니다.

• 타쎄바(Erlotinib/Tarceva)-경구용 항암제

  타세바는 상피세포 성장인자수용체와 관련된 티로신 활성 효소의 세포 내 인산화 억제제로 1차 항암제의 치료에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에게 사용되고 있습니다.
  
  부작용은 10% 정도에서 보고되고 있으며 흔하게 발생하는 부작용으로는 발적, 설사, 식욕 부진, 피로, 오심, 구토, 감염, 구내염, 가려움증, 피부 건조, 결막염 및 복통 등이 있습니다.

• 신생혈관생성 억제제(Angiogenesis Inhibitors)

  종양의 크기가 작은 경우(1~2 ㎣ 이하)에는 혈관이 없어도 종양의 생존이 유지되지만 그 이상으로 성장하기 위해서는 산소와 영양분을 공급받아야 하며, 이 때 신생혈관의 생성이 필수적입니다. 즉 신생혈관의 형성은 종양의 성장과 전이에 있어서 필수적인 요소라고 할 수 있습니다. 그러므로 종양의 성장과 전이를 억제하기 위해 신생혈관의 형성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되었습니다.

  

  [ 암의 발생, 성장, 전이에 중요한 역할을 하는 신생혈관 ]

  • 암세포발생
  • 성장을 위해 새로운 혈관을 만듬
  • 신생혈관으로부터 산소와 영양분을 받으며 암세포가 커짐
  • 암세포가 혈관내로 침습하면서 다른 장기로 전이
  • 전이된 곳에서 다시 신생혈관을 만듬
  • 암이 다시 자람
  • 혈관내피세포 성장인자(VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) 억제제

    암세포는 VEGF(혈관내피세포 성장인자)라는 물질을 분비합니다. VEGF가 혈관 내피세포 표면에 있는 VEGF 수용체에 결합하게 되면 티로신 키나제(tyrosine kinase)가 활성화되면서 신생혈관들이 생성되어 종양의 성장 및 전이에 중요한 역할을 하게 됩니다. 그러므로 VEGF 경로를 차단해서 신생혈관 생성을 억제하는 표적 치료제들이 개발되었습니다

    • 아바스틴(Bevacizumab/Avastine)-주사용 항암제

      아바스틴은 VEGF의 수용체에 대한 단클론 항체로서, VEGF에 결합하여 VEGF가 VEGF수용체에 결합하는 것을 억제함으로써 신생혈관 형성을 억제하는 작용을 합니다.
      
      아바스틴은 전이성 대장암 환자에서서 1차 요법으로 기존 항암제와 함께 치료에 사용되고 있으며, 비소세포폐암에도 사용되고 있습니다. 부작용으로는 드물지만 위장관 천공, 출혈, 혈전증, 고혈압, 단백뇨 등이 나타날 수 있으므로 사용 시 주의를 요합니다.

    • 수텐(Sunitinib/Sutent)-경구용 항암제

      수텐은 혈관내피세포 성장인자 수용체(VEGFR)와 혈소판유래 성장인자 수용체(PDGFR)의 티로신 키나제 수용체의 억제제로서로 진행성 신세포암과 위장관간질종양의 치료에 사용되고 있습니다.
      
      부작용은 기존의 항암제보다 상당히 적으나, 특징적으로 수족 증후군, 피부 발진 등이 나타날 수 있습니다.

      

      [ VEGF 경로를 차단하는 표적치료제 아바스틴과 수텐의 작용기전 ]

    • 넥사바(Sorafenib/Nexavar)-경구용 항암제

      진행성 신세포암의 치료에 사용되고 있으며, 흔하게 보고되는 부작용으로는 피부 발진, 수족 피부 반응 및 피로감 등이 있습니다.

표적 치료제의 문제점

표적 치료제는 기존 항암제보다 비교적 부작용이 적은데다, 일부 표적 치료제들은 진행성 대장/직장암, 유방암, 폐암 등에서 기존항암화학요법과 병용 시 생존율을 증가시킨다는 고무적인 연구 결과들이 많이 발표되고 있습니다. 그러나 이러한 효과에도 불구하고 표적 치료제는 여전히 많은 문제점을 가지고 있습니다.
우선, 표적 치료제는 암이 생성되는 과정에 관여하는 특정 표적인자만을 공격합니다. 따라서 같은 종류의 암이라도 특정 표적인자가 나타나는 환자에게만 효과를 나타냅니다. 그러므로 표적 치료제를 보다 효과적으로 사용하기 위해서는 표적 치료제에 대한 효과를 미리 예측할 수 있는 예측 지표를 정립하는 것이 필요합니다.
또한 지속적으로 약물을 투여하다 보면 내성이 생길 수 있는데, 이런 내성 기전을 규명하고 예방하기 위한 연구가 필요합니다.
마지막으로, 표적치료제를 치료에 사용하는 데 발생하는 많은 비용이 문제가 될 수 있습니다. 현재 표적 치료제는 종류에 따라서 표적 치료제 사용에 보험 적용이 안 되는 경우가 있으며, 보험 적용이 안 될 경우 표적 치료제를 사용하는데 상당히 많은 비용이 듭니다. 그러므로 표적 치료제를 사용하였을 때 효과가 높을 가능성이 있는 환자들에게 이를 선택적으로 투여해야만 불필요한 의료비의 지출을 줄일 수 있는데, 아직 그 효과를 예측할 수 있는 생물학적 지표는 충분히 확립되지 않은 상태입니다.

 

 

 

 

 

 

 

보험급여 등재가 관건…신물질 49개 국내서 임상 막바지

[기획특집]혁신신약 개발 어디까지 왔나 기존 합성의약품을 대신해 암과 난치병 정복 기대주로 혁신 신약이 꼽히고 있다. 전세계 제약업계도 혁신신약을 차세대 성장동력으로 보고 연구투자에 전력 중이다. 하지만 국내 제약업계는 혁신신약 개발에 아직 걸음마 수준에 있어 정부 지원 확대뿐만 아니라 업계 스스로도 분발이 요구되는 상황이다. 데일리팜은 표적항암제와 항체치료제, 세포·유전자치료제, 천연물신약 등 국내 혁신신약 개발의 현주소를 진단해봤다. -------------|글 싣는 순서|-------------- ①표적항암제 ②항체치료제(바이오시밀러) ③세포·유전자치료제-시장현황 ④세포·유전자치료제-개발동향 ⑤천연물신약 -------------------------------------- 암 치료의 일대 변혁을 일으킨 표적항암제가 현재는 ‘혁신신약’이라 부르기 쑥스러울 정도로 시장에 안착했다. 2003년 최초의 표적항암제 ‘글리벡’이 국내에 나온 이후 현재는 거의 모든 암종별로 표적항암제가 출시되고 있는 상황. 정상세포는 놔두고 암세포만 골라 작용하는 효과로 시장 선호도도 점점 높아지는 추세다. 국내에서 진행 중인 임상시험도 다른 신약을 압도하고 있다. 주로 다국적제약사를 중심으로 제품 출시를 위한 막바지 임상시험이 한창이다. 표적항암제 암종별로 다양…보험급여가 관건 데일리팜이 식약청으로부터 제출된 자료를 분석한 결과 현재(2010.09)까지 허가된 표적항암제는 16품목. 적용되는 암 종류도 만성골수성백혈병부터 폐암, 간암, 유방암 등 다양하다. 주로 혈액암이나 수술이 어려운 전이성 암에 표적항암제가 사용되고 있다. 이 가운데 암종별로 급여가 되는 표적항암제 숫자는 16개(건강보험심사평가원 제출 자료). 만성골수성백혈병에는 ‘글리벡과 스프라이셀’이, 비소세포폐암에는 ‘타쎄바와 이레사’, 유방암은 ‘타이커브와 허셉틴’, 신세포암에는 ‘수텐과 넥사바’가 급여가 인정되고 있다. 위암과 간암은 각각 허셉틴과 넥사바가 표적항암제로 나와 있지만 아직까지는 전액 본인이 약값을 부담해야한다. 또한 현재까지 표적항암제 13건(암종별)이 건겅보험 등재를 놓고 정부와 협상이 진행 중이다.  ▲ 표적항암제 국내 허가·급여 현황(자료: 식약청·심평원, 9월 현재) 대부분 약값이 고가이기 때문에 공급자나 사용자, 환자 모두 보험급여를 손꼽아 기다리고 있다. 글리벡의 1년치 약값은 약 3200만원. 암환자 본인부담비율 5%를 적용하면 1년 약값으로 약 162만원이 소요된다. 또 유방암치료제 허셉틴은 1년 약값이 약 3800만원으로 보고된다. 역시 본인부담비율을 적용하면 환자가 지불해야 할 1년 약값은 약 190만원 정도. 하지만 보험급여가 적용되지 않으면 약값은 천정부지로 뛰게 된다. 간암치료제로 나온 넥사바는 하루 2회, 1회당 400mg을 투여해야 한다. 현재 약값은 200mg당 2만5486원. 이 제품은 환자 본인이 전액 부담해야 하므로 매일 6개월 동안 사용한다고 가정하면 약값은 900만원이 훌쩍 넘게 된다. 이에 따라 보험급여가 가능한 제품 중심으로 매출도 상승하고 있다. 글리벡의 경우 우리나라에서 사용되는 의약품 가운데 세 번째로 많이 팔리고 있다. 2009년 건강보험 EDI 청구현황에 따르면 글리벡필름코팅정 100mg은 한해 동안 773억원이 청구돼 플라빅스, 스티렌에 이어 청구액 3위를 기록했다. 청구액 100억원이 넘는 블록버스터 표적항암제도 글리벡을 비롯해 허셉틴, 맙테라, 타쎄바, 이레사 등 5개나 된다. 암환자 삶의 질 향상에 기여…다국적사 임상 활발 표적항암제는 ‘~닙’자로 끝나는 케미컬의약품(예:이매티닙(제품명:글리벡))과 ‘~맙’자로 끝나는 바이오의약품(예:트라스트주맙(제품명:허셉틴))으로 나뉜다. 일반적으로 케미컬 표적항암제는 세포 안의 신호전달체계를 차단시켜 암세포의 성장을 억제하는 메커니즘으로 신약으로 개발될 수 있는 타깃은 무궁무진하다. 반면 바이오 표적항암제는 세포 밖에서 발현하는 단백질을 타깃으로 삼기 때문에 타겟 분자 수가 합성의약품에 비해 상대적으로 적다.  ▲ 최초의 표적항암제 '글리벡' 둘 다 암세포의 특정 분자를 타깃으로 삼기 때문에 기존 화학요법보다 효과나 안전성 면에서 우수하다는 평가를 받는다. 최초의 표적항암제 글리벡의 경우 만성골수성백혈병 환자의 기대 수명을 평균 25년 연장시킨 것으로 분석되고 있다. 국립암센터 폐암센터 윤 탁 교수는 “이레사나 타쎄바의 경우 표피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 돌연변이가 있는 진행성 비소세포성폐암 환자에게 잘 듣는다”며 “기존 세포독성항암제에 비해 부작용도 현저히 줄어 최근 1차 요법으로 많이 쓰인다”고 말했다. 표적항암제 시장이 황금알을 낳는 거위로 등극하면서 새로운 신물질로 된 제품도 국내에서 잇따라 임상시험이 진행되고 있다. 식약청 제출자료에 따르면 현재(2010.09) 임상3상까지 진행된 표적항암제는 49건에 이른다. 이 가운데 신물질은 34개나 된다. 한국 임상시험 시장이 각종 표적항암제 경연장이 되고 있는 것이다. 안타깝게도 이중 국내 회사가 개발된 제품은 단 하나도 없다. 하지만 국내 제약사들도 최근 잇따라 표적항암제 개발에 뛰어드는 추세다. 표적항암제 연평균 25% 성장…국내사 시장안착 미지수  ▲ 일양약품이 개발중인 표적항암제 일양약품은 글리벡과 같은 만성골수성백혈병치료제를 개발하고 있다. 회사 측에 따르면 이 약은 글리벡보다 약 20~60배 이상 효과를 나타낸다. 특히 글리벡에 내성이 생긴 백혈병까지 치료가 가능한 차세대 백혈병치료제라는 설명이다. 현재 일양은 카톨릭대 성모병원에서 임상 1·2상을 진행하고 있다. 임상책임자인 카톨릭의대 김동욱 교수는 "글리벡 등 기존 표적항암제에 내성이나 부작용을 보이는 환자에게 2차 약제로 시판 허가가 가능할 것"이라고 내다봤다. 중외제약은 세계 최초로 윈트(Wnt) 신호 전달 경로를 활용한 표적항암제를 준비하고 있다. 회사 측은 조만간 급성골수성백혈병 환자를 대상으로 임상 1·2상을 시험을 진행할 계획이다. 중외가 개발하고 있는 이 약은 지난 4월 미국 암학회(AACR)에 소개돼 큰 호평을 받은 바 있다. 이밖에 종근당과 한미약품도 자사 개발 표적항암제에 대한 초기 임상시험을 진행하고 있다. 또 대웅제약이 글리벡 제네릭을 최근 허가받는 등 제네릭 개발에도 힘을 쏟고 있다. 최근 연구개발이 활발하게 전개되고 있는 바이오시밀러도 허셉틴과 같은 표적항암제가 다수를 차지한다. 하지만 다국적사가 이미 재패하고 있는 표적항암제 시장에서 후발주자인 한국기업이 얼마나 선전을 펼치지는 장담하기 어렵다는 지적이다. 분명한 건 국내 표적항암제 시장이 앞으로 노인인구 증가 원인 등으로 크게 팽창한다는 것이다. 국내 표적항암제 시장은 전체 항암제 시장의 약 30%를 차지하는 것으로 알려졌다. 이를 계산하면 2010년 표적항암제 시장은 약 2600억원 규모가 될 것으로 예상된다. K2B 김태억 대표(기술경제학박사)는 “우리나라의 경우 당분간 성장률 25% 이상을 보여줄 것으로 예상된다”고 분석했다.