스트레스와 면역기능, 암의 발생과 진행

스트레스와 면역기능, 암의 발생과 진행

 

 

스트레스로 인해 면역기능이 억제 될수 있을까? 

스트레스가 암을 일으키거나 암을 더 악화 시킬수 있을까?

 

우리 주변에는 많은 사람들이 암에 걸리지 않을까 하는 공포에 시달리고 있으며 실제 암에 걸려 고통을 받고 있다.이러한 암의 발생이나 암의 진행을 억제하는 방법은 없는 것일까?

 

말기 암이라는 진단을 받고 1년 정도의 시한부 인생을 선고 받은 사람이 모든 것을 마음 편히 정리하고 남은 기간 최선을 다해 살았는데 5년이 지난 후에도 죽지 않고 건강하게 살고 있다는 소문을 듣는수가 있다. 과연 이러한 일이 가능한 것일까?

 

최근 이와 같은 의문에 한가지 관심을 갖게되는 사실은 스트레스가 암의 발생이나 진행에 과연 어떠한 영향을 미칠수 있는가 하는 문제이다. 신체적인 건강과 정신적인 건강 사이의 복합적인 상호 관계는 아직 잘 알려져 있지 않다.많은 과학자들은 스트레스가 신체의 내분비계를 활성화 시켜 어떤 질환( 갑상선질환,당뇨병,암 등)이나 염증에 대한 신체 방어 작용인 면역계에 변화를 일으킬수 있다고 믿고 있다.

 

그러나 면역계는 스트레스 뿐만 아니라 그외 다른 여러 가지 요인에 의해서도 그 활동력에 영향을 받을수 있는 신체의 연결망 이라고 할수 있다. 스트레스로 인한 면역계의 변화로 인해서 직접 암을 일으키거나 암을 진행을 촉진 시킨다는 확실한 증거는 아직 없다.그러나 현재 많은 연구의 보고에서 스트레스와 면역기능, 암과의 관계에 대한 가능성을 시사하고 있다.

 

 

[ 스트레스 ]

스트레스 반응은 육체적인 요인과 정신적인 요인으로 나눌수 있다. 육체적인 스트레스는 외적이나 자연적인 힘이 신체에 작용할 때 생기는 것인데 과로, 손상, 영양부족, 흡연, 약물이나 독성 물질에 노출 될 때이다. 감정적인 스트레스는 마음에서 일어 나는 것으로서 공포, 미움, 사랑, 분노, 긴장, 슬픔, 불안, 기쁨등이다.

 

육체적인 것과 감정적인 스트레스가 동시에 생길수 있는데 이는 임신, 사춘기, 나이를 먹는 것 등이다. 과도한 스트레스는 단백질, 칼륨, 인 등의 배설이 증가하고 칼슘 저장이 줄어든다.비타민 C는 스트레스 상태에서 부신에서 소모되어 나중에 비타민 C가 부족하게 된다. 스트레스로 인한 내분비계통의 호르몬 분비, 과도한 자유 유리기(free radical)의 분비는 세포나 면역기능의 이상을 유발할 가능성이 크다.

 

 

[ 스트레스와 유방암]

스웨덴 Sahlgrenska Academy의 Helgesson박사등은 38~60세 사이의 여성 1462명을 대상으로 1968년에서 1991년 사이에 지난 5년 사이에 한 달이상 가족이나 직업과 관계된 긴장, 불안, 걱정이나 불면등 스트레스가 있는지 여부를 물은 후에 5, 12, 24년후 3차례에 걸쳐 후속 건강진단을 실시하여 스트레스와 유방암 관계에 대한 연구를 하였다.

 

스트레스를 받았던 여성에서는 스트레스를 받지 않았던 여성에 비해 유방암에 발생할 수 있는 위험성은 약 2배였다고 발표(스트레스 받은 432명중 24명, 스트레스를 받지 않았던 여성에서는 871명중 23명이 유방암 발생)하였다(덴마크 코펜하겐 European Cancer Conference 2003.9.24).

 

덴마크 코펜하겐 국립보건원의 Naja Rod Nielsen 박사는 6689 명 여성중 1981~2년에서 1998년까지의 조사 연구에서 251명의 유방암 발생했는데 이중 8%에서만이 스트레스가 많은 여성이었다고 보고하였다.스트레스 호르몬의 지속적인 활성화는 유방암 발생에 위험인자인 에스트로젠 생산을 감소시키는것이 관계가 있는것 같다고 하였다 (BMJ 2005;331:548).

 

 

[ 스트레스와 자궁내막암 위험성]

사회적인 스트레스가 암을 일으킨다는 확실한 증거는 아직 없지만, 원숭이 실험에서 자궁내막암의 가능성이 두배로 증가하였다고 보고하였다.또한 폐경기의 호르몬대체요법을 시행하지 않은 원숭이에서 중등도 음주는 유방암이나 자궁내막암의 위험성이 증가되지 않았다고 하였다. 

 

이러한 결과는 좋지 않은 사회적인 상태가 만성적 알코올 소모보다도 외과적으로 폐경 여성에서 자궁내막이나 유방의 생체학에 더중요한것을 암시한다고 하였다(Menopause 2004; 11(4):389-399).

 

 

[ 스트레스와 난소암 ]

만성 스트레스는 면역계, 내분비계등 여러기관에 영향을 줄수 있는것으로 알려진 호르몬 변화에 관련이 있다고 알려져 있으나 암의 성장과 진행에 스트레스의 효과에 대해서는 완전히 알려져 있지 않다.

 

택사스대학의 Anil K. Sood등은 인간 난소암세포의 동소 쥐모델에서 구속된 스트레스와 노에피네프린과 에피네프린의 증가는 자멸사로 들어가는 세포에 의한 과정의 anoikis부터 종양세포를 보호하고 FAK(focal adhesion kinase)의 활성화에 의해 종양의 성장을 촉진하였다.

 

이는 세포막과 관계되는 FAK와 액틴 의존성 Src 상호작용과 관계되는 FAKY397의 인산화를 포함한다.중요한것은 인간 난소암 환자에서 더커진 아드레날린활성과 관계된 행동상태는 pFAKY397의 농도가 높은 증가와 관계되어 사망률을 가속화와 연관될수 있다고 하였다.이러한 자료에서 스트레스 호르몬 특히 에피네프린과 노에피네프린에 의한 FAK 조정은 난소암 환자의 종양 진행에 영향을 줄수 있다고 하였다(The Journal of Clinical Investigation 2010;120:1515-1523).

 

 

[ 암과 정신적인 문제 ]

암이라고 진단을 받으면 정상적으로 슬픔과 비통, 분노, 좌절에 빠지게 된다.특히 말기 암에서는 흔히 볼수 있으며 우울증에 빠지기 쉽다는 것이다.

 

반응성 우울증(Reactive depression)

암 진단시 생길수 있으며 치료하지 않으면 심각한 합병증이 생길수 있 다.

 

** 증상 **

슬픔과 울음

가망이 없고 도와줄 사람이 없다는 불안감

수면 상태의 변화

하루 일과에 대한 관심 감소

성적 욕구 감소

감정 허탈

 

주요 우울증(major depression)

이는 질병 자체로 인해 발생 할수 있으며 약제, 치료 결과에 의해서도 생길수 있다.

가장 흔한 이유는 통증이다.

 

** 증상 **

식욕 부진, 체중 감소

집중력 감소

피로

가치관 상실, 희망 상실,

공포

죄의식

즐거움을 느끼지 못함

울음을 조절 못함

허탈감

자살하고 싶은 생각

 

 

**** 질병과 우울증 ****

전 인구에서 일생동안 우울증의 발생률은 2~15%정도이며 당뇨(9~27%), 뇌졸중(22~50%) 또는 암(18~39%)환자에서는 더 높다고 한다.이러한 사실은 우울증이 이들 환자의 치료나 결과에 어떠한 영향을 미치는가를 아는것은 중요하다.

 

당뇨병에서 우울증은 합병증 발생률이 증가되고 당뇨약제, 운동, 식이요법등에 잘 듯지 않아 당조절이 힘들어 진다. 우울증 자체가 당뇨를 더 합병시키는 당코티코이드 수치의 증가와 관계된다고 한다.이와같이 당뇨병 환자에서 우울증의 치료는 삶의 질을 향상시키고 당조절을 좋게한다.

 

우울증은 뇌졸중 환자에서 매우 흔하며 여성에 특히 흔하다.어느 연구보고에 의하면 우울증이 없는 환자의 약 60%에서 첫 뇌졸중 발작후 10년이상 생존한것에 비하여 우울증이 있는 환자에서 약 30%만이였다.

 

우울증은 암환자에서 매우 잘 발병하는데 어떤 암(췌장, 구강인두암)경우에는 40~50%정도로 발생률이 높다.만성 우울증은 암의 발생에 위험인자 일수 있으며 이는 면역이나 신경계통의 상호관계의 가능한 기전을 제시되기도 하였다.

 

이와같이 우울증은 유연성을 감소시키고 증상을 악화시키며 암이나 뇌졸중 환자에서 생존율을 감소시킨다.만성우울증은 당뇨나 뇌졸중의 위험인자이기도하다.우울증은 전신에 나쁜 영향을 주는 전신적인 질환이라고 Margaret Kemeny박사는 지적하고 있다.

 

우울증은 T 세포, B 세포, 특히 종양세포를 찾아내고 제거하는 자연살세포(NKcell)를 포함한 순환되는 임파구를 감소시키는것과 관계가 있다고 한다. 주요우울증환자에서 사이토카인(proinflammatory cytokines)이 증가되는것을 볼수 있다.

 

치료가 잘 안되는 우울증에서 강력한 염증전구 사이토카인 IL-6가 증가되었다는 보고도 있다.이러한 결과는 이러한 사이토카인이 우울증을 일으키거나 관여되는것이 아닌가하는 재미있는 의심을 갖게한다.사이토카인이 어떤 환자에서는 우울증에 관여된다고 몇몇 논문에서 제시되고있다.

 

염증성 질환에서 우울증의 위험성이 증가되는것을 보여준다.

사이토카인은 염증반응에서 말초에서 유리되는것과 같이 하나의 중요한 문제는 어떻게 뇌에서 우울증에 영향을 주는 사이토카인을 생기는가 하는것이다.

 

사이토카인은 미주신경에서 발견되는데 이는 중추신경계에서 사이토카인을 유리하게되는것이다. 우울증 증상이 없어도 신체조건이 우울증적 병태에 빠지게 되며 이는 병을 악화시키는 상태이다.또한 면역인자(cytokine-6)가 증가하여 불면증과 식욕부진, 무쾌감적 상태가 되는데 이를 우울증적 병태(sickness behavior) 라 한다. 이러한 상태가 교감신경 말초를 통해 중추로 전달되어 뇌에서 우울증상을 더욱 심화시킨다.(2003 American Psychiatric Association 156th Annual Meeting )

 

 

 

[ 면역계 ]

면역계란 외부로 부터의 박테리아, 바이러스, 독소, 기생충등의 공격에 대한 신체의 방어작용을 하는 세포나 기관의 연결망을 말한다.나이, 육체적 감정적 스트레스, 흡연, 항생제등에 의해서도 면역계의 기능이 감소 할수 있다.이것은 감기에서부터 만성 기관지염이나 암 같이 광범위한 범위의 질환과 관계가 있는것으로 보인다.

 

스트레스는 면역기관에 복합적 효과를 가지고 있다.

글루코코르티코이드와 카테콜라민은 백혈구나 보조 면역세포의 교환이나 기능에 영향을 주며 염증 전구 사이토카인(종양괴사인자[TNF], IL-1, IL-6, IL-8 과 IL-12)의 분비를 억제한다.

 

반면 이 두가지 호르몬은 TH1 반응(즉 세포매개면역)에서 TH2반응(체액면역)으로 전신변화를 유도한다.이는 어떤 감염이나 자가면역질환에 취약하게 되는데 예를 들면 만성성 스트레스가 있는 사람에서 위나선균(Helicobacter pylori) , 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 감기바이러스 감염등에 관여할수있이며 TH2 유도된 자가면역질환(그레이브스병, 전신홍반루푸스, 일부 알레르기 상태)에 취약성이 증가된다고 한다.

 

만성스트레스가 일부 암에 대한 취약성이 증가된다고 하지만 아직 논쟁중이다. 이와는 반대로 염증전구 사이토카인은 중추신경계나 말초신경계 양쪽 모두 여러 수준에서 스트레스 기관을 자극하는데 이는 시상하부, 노르아드레날린성 기관, 뇌하수체와 부신등에서 글루코코르티코이드 수치를 증가시키고 결과적으로 염증반응을 억제시키게 된다.

 

이들 작용들은 염증반응의 지나침에서 생체를 보호하는 또다른 중요한 음성 피드백 고리(negative-feedback loop)를 형성한다. 신경절이후 교감신경세포에 의한 확실한 코르티코트로핀 분비호르몬의 말초분비와 말초면역세포와 기타 세포 각각에 의한 IL-6의 노에피네프린 할성화에 분비는 여러 조직에서 비만 세포의 과립감소를 일으키고 질병증후군을 활성화 시킨다.

 

전자의 작용은 신경성 염증반응의 중요한 요소를 나타내고 반면에 질병증후군은 전신적인 염증반응에 의해 유발되고 유지되는 생체에서 자연과정의 결과이다.증후군은 졸림, 피로, 구역, 우울한 기분이 포함되고 이들 증상은 간의 급성기 반응의 활성화와 통각과민, 피로등을 나타내는 감각 구심신경계의 활성화가 동시에 일어난다.

 

코티솔은 표출된 인간 유전자의 20%에 영향을 주고 선천적이고 후천적인 면역을 포함하는 모든 주요한 신체의 항상성 기관에 영향을 주는 매우 큰 다면발현성 호르몬이다( Neuroimmunomodulation 2003:10;247-260).

 

가장 큰 관심중 하나는 여러 뇌기능들, 성장, 면역, 대사는 협동적이고 고도의 통계적 형태로 조절되는것을 통해 여러 전사인자 즉 AP-1, COUP-TF1, NF-kB, STATs 등으로 활성화된 글루코코르티코이드의 여러가지 아이소형의 상호작용에 관한것이다.

 

 

[ 면역계의 스트레스에 대한 반응 ]

부신 호르몬인 DHEA( dehydroepiandrosterone)는 조직의 발달과 유지에 직접적으로 관여한다고 한다.DHEA는 대개 25세 근방에서 감소하기 시작하여 노인이 되면 매우 낮은 수준에 이르게 된다.

 

노인에서 DEHA의 감소는 NK세포(natural killer cell : 자연 살세포)의 활동력이 떨어지게 한다고 한다.NK 세포는 암세포등을 찾아내어 공격해서 구멍을 내어 죽이는 능력을 갖고 있다.따라서 노령에서는 NK 세포가 암세포를 잘 공격 하지 않게 된다고 한다.

 

실제 DHEA를 노인에게 투여하면 NK세포가 18-20주 정도에 22-37% 증가를 보이고 세포독성(cytotoxicity)은 45% 증가를 나타낸 결과로 보면 DHEA는 노인에서 NK세포 증가를 자극한다고 할수 있다.

 

쥐실험에서 DHEA는 불안과 절망에 대한 억제효과를 나타내었다는 보고도 있다.

우리의 신체는 적과 직면했을때의 스트레스 반응으로는 싸우거나 도망가는 반응을 하는데 이중 먼저 DHEA가 투쟁 반응을 시작한다.

 

그러나 만약 너무나 자극이 강하게 되면 스트레스 호르몬인 코티솔이 나오는데 이때 너무 많은 코티솔이 나오게 되면 적과 싸우는 것 보다는 오히려 도망치는 반응이 나온다.즉 코티솔은 DHEA와 반대 효과를 나타내며 코티솔은 에이즈 환자에서 NK세포의 활동을 의의 있게 억제하는 것을 볼수 있었다는 보고도 있다. DHEA의 감소뿐만 아니라 코티솔의 증가로 인해 NK세포를 감소시키고 CD4 면역세포를 감소시킨다고 하는 연구 보고도 있다.

 

코티솔이 장기간 동안 DHEA에 비해 그 비율이 너무 높으면 조직의 대부분 특히 뇌나 면역계의 손상을 입히게 되는 것이다.많은 연구에서 스트레스는 면역을 억제 시킬수 있으나 그 효과는 짧다고도 한다.

 

Andersen은 스트레스가 암조직의 발생과 성장에 영향에 영향을 미치는 방식으로 면역의 기능을 변화시킬수 있다고 가정하였는데 여기에 몇가지 문제점에 대한 Sheldon Cohen등의 논점을 소개한다.

 

스트레스가 면역기능을 바꿀수 있다.

정신적 스트레스가 면역 기능을 바꿀수 있다는 많은 기전의 증거가 있다. 중추신경에 의해 직접적인 임파조직의 신경지배와 뇌에서 스트레스에 의한 호르몬이 면역학적으로 활발한 세포와 결합하여 기능을 변화시킬수 있다.

 

스트레스 반응에서 생기는 행동의 변화

담배를 많이 피게 되고 술 마시는 것이 증가, 수면 감소, 운동 감소, 치료에 대한 집착 감소

 

건강한 사람은 알기 힘든 일이나 사회적 걱정을 일으키는 일에 노출되면 T 세포 분열 (mitogenesis)의 억제, 순환하는 CD8 과 NK세포의 수가 증가하는 것을 볼수 있다.

 

치매를 돌보는 가족, 의과대학 시험, 사고, 임상적 우울증 에서는 임파구의 수나 기능의 변화를 볼수 있다.즉mitogen 자극에 의한 번식 반응 감소, NK세포 감소, 사이토카인(cytokine )생성 등이다. 면역기능에 대한 스트레스의 효과의 범위는 매우 넓다.

 

면역계는 종양의 성장을 조절하는 기능이 있다.

Burnet는 면역 감시설(immune surveillance theory)에서 면역계는 정상인에서 암세포를 줄일수 있다고 하였다.약물학적 방법으로 면역계를 억제시키거나 면역 결핍 질환 에서는 암의 위험이 높다는 것이다.면역을 증가시키는 요법은 악성흑색종이나 신장암에서는 한정된 항암 효과를 볼수 있었다

 

3.스트레스하에서의 면역변화는 암 성장과 전이에 영향을 줄수 있는 형태 이다.

스트레스에 의해 유도된 변화로서 임파구 표면, 세포 분화의 가능성, 사이토카인의 생성의 증거를 볼수 있다고 한다. 암 환자에서 병의 진행이 면역의 직접적인 변화에 관계된다는 증거는 아직 없다.

 

동물 실험에서 CD8 세포와 NK 임파구의 항암 세포독성과 CD4임파구에 의한 구조적 염증 반응이 암성장과 전이에 영향을 줄수 있다고 암시하는 것이다. 이러한 결과는 인간에서는 아직 보고가 없다.

 

 

 

4.스트레스하의 면역 변화는 암세포 성장과 전이에 영향을 줄 정도의 범위이다.

심하게 면역이 억제된 예에서 암의 발생 관계의 증거가 있다는 보고도 있다. 면역억제제를 치료를 받은 장기 이식환자나 면역 결핍환자에서 볼수 있다. 그러나 스트레스와 면역기능 사이의 관계는 매우 약하다고 한다.

 

 

 

5.스트레스 조절이 질환의 진행에 영향을 줄수 있다.

사회적인 도움 방법으로 스트레스를 줄이는 것은 어떤 악성 질환에서는 진행과정을 양호하게 한다는 증거가 있다.예를 들어 전이된 유방암 환자의 연구에서 생존기간이 18개월 연장되었고 흑색종이 있는 여자나 남자에서 생존기간이 길어지고 5-6년 후 재발이 감소되었다는 보고도 있다.이러한 연구에서 스트레스 조정이 NK 세포의 세포독성을 효과적으로 증가시킬수 있었다고 하지만 면역기능의 변화와 재발율이나 사망률과 사이에 관계가 있다고 볼수는 없다.

 

스트레스 감소요법에 의한 면역기능의 증가는 면역기능과 이에 따른 질환의 진행에 한정된 효과를 가지고 있다는 것에는 아직 논란이 있다.결과적으로 Andersen이 보고에서는 질환에 의해 이미 악화된 면역 기능의 환자에서 정신적 경험과 연계하고 있다는 것이다.아직 스트레스와 관계가 있는 면역 변화가 암의 진행과 전이에 연관이 있는지는 의문이지만 이에 대한 연구나 보고가 활발하다는 것이다.만약 이러한 사실이 확실하다면 스트레스 감소 조정법은 면역을 증가시켜 암의 진행을 개선시킬수 있을 것이다.

 

 

 

최근 유전자와 암의 상관관계에 대해 많은 연구가 진행 되고 있다.

분자생물학적인 연구에서 정상 환경하에서는 종양발생유전자(oncogene)가 생성하는 단백질은 세포수의 균형을 적절히 유지시키는 기능을 하지만 이 유전자에 변이가 일어나 생성단백질의 기능에 변화가 일어나면 세포성장이 무한정 지속되는 암이 발생된다고 한다.

 

종양억제유전자(tumor suppressor gene)가 생성하는 단백질은 세포분열을 억제하거나 세포사멸을 촉진하는 작용을 통해 세포수를 적절하게 유지하게 되는데 유전자 손상, 세포 형질의 변화 또는 부족한 산소농도,등에 의해 종양억제유전자에 이상이 일어나게되면 이때 생성단백질은 본래의 작용을 상실하여 결국엔 세포가 부적절하게 자라서 암으로 발전하게된다고 한다.

 

이런 종양억제유전자의 대표적 유전자는 p53 이다. p53 은 20kb 크기의 393개의 아미노산으로 되어 있다. p53 유전자 기능은 외부 스트레스와 관계가 있는데 이는 스트레스에 대한 세포반응의 조절에 매우 중요하다고 한다. 이 유전자의 주요기능은 세포분열을 조절하는 것으로 외부로 부터 스트레스가 가해지면 제 1차 휴지기상태의 세포가 DNA복제기로 진행되는 단계나 , 핵분열기로 넘어가는 단계를 억제하게 된다.

 

이와 같이 유전체의 보호역활을 하는 p53 에 이상이 생기면 암이 발생하게 됨으로 p53 의 이상으로 본래 상실된 세포를 선택적으로 제거하는것이 현대 종양학의 목표이다. 오하이오대학의 Govindasamy Ilangovan등은 암 치료전 하루나 이틀전 정신적이나 신체적 스트레스는 암치료 효과를 감소시킬수도 있다고하였다.이상과 같이 스트레스, 통증같은 것은 암의 발생이나 진행에 영향을 줄 가능성이 있으며 그 조절 또한 매우 중요하다고 하겠다.