유일한 치료옵션으로 ramucirumab + paclitaxel 권고
위암은 국내 전체 암 발생률 1위인 암종임에도 불구하고, 1차 치료에 실패한 진행성 위암 환자에게 시행할 수 있는 2차 치료 옵션이 매우 제한적이었다.
올해 5월, 진행성 위암의 2차 치료제인 ramucirumab(제품명: 사이람자)이 보험 급여가 적용됨에 따라, 국내 2차 위암 치료가 새로운 전기를 맞이할 것으로 전망된다. Ramucirumab은 위암 1차 치료제 trastuzumab 이후 약 10년만에 개발에 성공한 표적 치료제로서 대규모 글로벌 3상 임상시험 REGARD 연구(ramucirumab 단독요법)와 RAINBOW 연구(ramucirumab + paclitaxel 병용요법)에서 치료 효과와 안전성 프로파일이 확인된 바 있다.
제 44차 대한암학회 학술대회 및 제 4차 국제암컨퍼런스에 일본 오사카대학교 타로 사토(Taroh Satoh) 교수를 초빙해 진행성 위암의 JGCA(Japanese Gastric Cancer Association) 가이드라인과 ramucirumab의 임상 연구 결과를 들어봤다. 이를 통해 실제 의료 현장에서 진행성 위암 2차 치료에 있어 ramucirumab의 최신 지견을 살펴보고 활용 전략을 모색해 보자.
JGCA 가이드라인의 주요 지침 내용
위암의 1차 치료 전략은 HER2 양성, 음성 여부에 따라 나뉜다. HER2 음성인 위암의 1차 치료 전략은 S-1(tegafur, 5-chloro-2, 4-dihydropyrimidine, potassium oxonate) + cisplatin(SP), capecitabine + cisplatin(XP), capecitabine + oxaliplatin(CapeOX), S-1 + oxaliplatin(SOX), 5FU + LV + oxaliplatin(FOLFOX)이다.
HER2 양성인 진행성 위암의 경우, XP + trastuzumab 또는 SP + trastuzumab을 선택한다. 2차 치료 전략으로는 HER2 양성 또는 음성 여부와 관계 없이 ramucirumab + weekly paclitaxel이 유일한 치료 옵션으로 권고되며, 3차 치료에서는 nivolumab과 irinotecan이 고려된다<그림 1>.
진행성 위암 치료 시 최적의 치료제 변경 기준
실제 임상에서 1차 치료에서 2차 치료로, 2차에서 3차 치료로 넘어가는 시기를 결정하는 것은 주요한 고려 사항 중 하나이다. 진행성 위암의 증상은 임상적으로 매우 다양하게 나타나며 암 세포가 림프절이나 간, 폐 등 주변 장기로 전이된 정도에 따라 복수가 차기도 하고 식욕 감퇴, 수신증(hydronephrosis) 등의 증상을 보인다.
▲종양 반응 평가(RECIST) 결과 PD(progressive disease)에 해당한다면 다음 단계의 요법으로 처방을 교체한다. ▲1) RECIST SD(stable disease)로 평가되는 환자 2) 통증이 심해지거나 식욕 감퇴, 연하 곤란, 체중 감소, 부종 등 증상이 악화 3)종양 지표인 LDH나 ALP가 증가하는 등에서 2가지 이상에 해당될 경우에도 항암 요법의 변경이 고려된다.
진행성 위암 2차 치료제에 대한 기존 연구 결과
진행성 위암의 2차 치료가 환자들의 전체 생존률(Overall survival, OS) 향상에 미치는 영향을 보여준 3건의 임상 연구가 있다.
독일에서 진행된 AIO 연구(Eur J Cancer, 2011)는 irinotecan vs. 최적의 지지 요법(best supportive care)을, 한국에서 진행된 연구(J Clin oncol, 2012)는 docetaxel 또는 irinotecan vs. 최적의 지지 요법을, 영국에서 진행된 COUGAR-02 연구(Lancet oncol, 2014)는 docetaxel vs. 적극적 증상 조절(active symptom control)을 각각 비교했다. 한국에서 진행된 연구에서 최적의 지지 요법군의 OS는 3.8개월로, docetaxel 또는 irinotecan 군의 OS는 5.3개월로 나타났다.
COUGAR-02 연구에서는 적극적 증상 조절군의 OS는 3.6개월로, docetaxel 군의 OS는 5.2개월로 나타나 두 연구 간의 큰 차이를 보이지 않았다.한편, 일본에서 진행된 WJOG4007 연구(J Clin oncol, 2013)는 paclitaxel과 irinotecan을 직접 비교했다. 이 연구에서 irinotecan의 유효성이 paclitaxel보다 우수할 것이라 예상했으나, 연구 결과는 다르게 나타났다. 일차 평가지수(primary endpoint)인 OS는 paclitaxel 군이 우수한 경향을 보였다. Irinotecan 군의 피험자 중 3차 치료를 진행한 환자는 72.1%였으나 paclitaxel 군은 89.8%로 유의하게 높았다(p=0.001). 따라서 paclitaxel과 irinotecan 모두 진행성 위암의 2차 치료제로 동등하게 고려할 수 있다.
ramucirumab+paclitaxel 병용 시
paclitaxel 단독 요법 대비 OS 2.2개월 연장
Ramucirumab의 글로벌 임상 연구 결과
REGARD 연구(Lancet, 2014)는 ramucirumab과 최적의 지지 요법 병행 군과 최적의 지지 단독요법만 시행한 군의 결과를 평가한 글로벌 3상 임상 연구이다. 일차 평가지수인 OS의 비교 결과, ramucirumab 병행군의 OS는 5.2개월로, 최적의 지지 요법군의 OS인 3.8개월보다 유의하게 길게 나타났다(p=0.047, HR=0.776). 이는 앞서 한국 및 COUGAR-02 연구에서 나타난 최적의 지지 요법군의 OS과 유사한 수준이라 할 수 있다<그림 2>.
이차 평가지수(secondary endpoint)인 무진행 생존 기간(Progression-free survival, PFS)은 ramucirumab 병행군이 2.1개월, 최적의 지지 요법군이 1.3개월로 유의한 차이를 나타냈다(p<0.0001, HR=0.483). 따라서 ramucirumab은 진행성 위암의 치료에 있어 우수한 효과를 나타낸 2차 치료제라 할 수 있다<그림 3>.
또 다른 글로벌 임상인 RAINBOW (Lancet oncol, 2014) 연구는 ramucirumab+paclitaxel 병용 요법과 paclitaxel 단독 요법을 비교했다. 일차 평가지수인 OS의 비교 결과, ramucirumab+paclitaxel 군의 OS는 9.6개월, paclitaxel 군은 7.4개월로 2.2개월의 유의한 차이를 보였다(p=0.017, HR=0.807). 이차 평가지수인 PFS 역시 ramucirumab+paclitaxel 군 4.4개월, paclitaxel 군 2.9개월로, ramucirumab을 투여한 군의 PFS가 의미 있게 길었다(p<0.0001, HR=0.635).
RAINBOW 연구에서 ramucirumab+paclitaxel 군의 치료 반응률(response rate, RR)은 27.8%로 paclitaxel 군(16.1%)보다 높았다. 동아시아인(n=223)에 대한 하위 분석 결과, ramucirumab+paclitaxel 군의 치료 반응률은 33.9%, paclitaxel군 20.2%로 전체 피험자의 결과보다 높게 나타났다.특히 PFS는 ramucirumab+paclitaxel 군 5.5개월, paclitaxel군 2.8개월로 2.9개월이 길어진다는 점은 의미가 있다. 이 정도의 PFS 연장 효과는 2차 치료 환자를 대상으로 했음에도 위암의 1차 치료제인 S-1/cisplatin 등과 비교할 만큼 뛰어난 결과라고 할 수 있다<그림 4>.
Ramucirumab의 안전성 고려 사항
RAINBOW 연구 결과에 따르면, grade 3 이상의 호중구 감소증(neutropenia) 발생률은 ramucirumab+paclitaxel 군이 paclitaxel 군보다 높았으나 발열성 호중구 감소증 발생률은 차이가 없었다.
Ramucirumab+paclitaxel 군의 grade 3 이상의 고혈압 발생률이 paclitaxel 군보다 높았으며, 발생률이 낮기는 하지만 위장관 출혈(3.7%), 천공(1.2%), 단백뇨(1.2%)가 보고됐다.
RAINBOW 연구 피험자 중 복막 파종(peritoneal dissemination)이 동반된 환자 및 복수(ascites)를 동반한 환자에 대한 PFS 및 OS의 HR을 보면, 전체 피험자의 PFS 및 OS 개선 효과보다 우수함을 알 수 있다. 또한 ramucirumab에 의한 위장관 천공 발생률은 복수가 없는 환자보다 복수를 동반한 환자에서 더 낮으므로 복수가 있는 상태에서도 ramucirumab 투여를 고려할 수 있다. ramucirumab은 변비나 복통 등 위장관 폐색을 동반한 환자 중 스텐트를 삽입한 경우, 삽입 직후에는 신중하게 투여해야 한다. 또한 ramucirumab은 복막 전이 또는 복수 둘 중 하나만 가지고 있는 환자도 금기에 해당하지 않는다.
Ramucirumab이 위장관 출혈에 미치는 영향은 paclitaxel 단독 군에 비해 ramucirumab+paclitaxel 군의 위장관 출혈 발생률이 다소 높았으나 뚜렷한 상관 관계는 없는 것으로 분석됐다. RAINBOW 연구에서 항응고 요법 중인 피험자에서 ramucirumab은 위장관 출혈이나 혈전증 발생 위험을 증가시키지 않았다.
● 동아시아인 하위 분석 결과, ramucirumab+paclitaxel 병용 시 PFS 2.9개월 연장
● 안전성 프로파일 통해 환자 QoL 향상에 기여
● 1차 치료로 5-FU와 백금 화학 요법제 투여 환자로서 수행 능력 0∼1인 모든 진행성 위암 환자 ramucirumab+paclitaxel 요법 적합.
Ramucirumab의 삶의 질(QoL) 향상 효과
Ramucirumab은 이상반응은 높이지 않으면서, 치료 효과는 향상시키는 것 외 환자의 삶의 질을 향상시킨다는 점에서 의미가 크다고 할 수 있다. RAINBOW 연구에서 환자들의 전반적인 건강 상태, 신체 기능(physical functioning), 통증 및 피로감 개선 효과는 ramucirumab+paclitaxel이 paclitaxel에 비해 우수했다(Ann oncol, 2016). 또한 EORTC QLQ-C30 scales로 평가한 삶의 질 역시 ramucirumab+paclitaxel이 paclitaxel보다 우수했다. 실제 2차 치료 전 식사와 같이 일상적인 생활이 어려운 환자가 증상이 신속히 호전돼 삶의 질이 향상된 증례가 있다.
진행성 위암 2차 치료에 있어 ramucirumab+paclitaxel 병용요법의 의의 및 결론
앞서 살펴본 글로벌 임상 연구와 같이, 새로운 치료 옵션인 ramucirumab의 등장으로 2차 치료에서도 1차 치료와 견줄만한 치료 반응률과 PFS 개선 효과를 얻을 수 있게 됐으며, 우수한 치료 반응을 토대로 종양 감소와 증상 개선도 기대할 수 있다. 따라서 진행성 위암의 2차 치료 전략으로써 ramucirumab+paclitaxel은 상당히 유용한 치료 옵션으로 일본에서는 표준 요법으로 자리잡았으며, JGCA 가이드라인에서도 유일한 2차 치료 전략으로 권고하고 있다.
안전성과 삶의 질 측면을 종합적으로 고려시 1차 치료로 5-FU와 백금 화학 요법제를 투여 받았던 환자로서 수행 능력 (performance status)이 0∼1인 모든 진행성 위암 환자는 ramucirumab+paclitaxel 요법에 적합하다고 할 수 있다.
Q & A
문: 일부 환자들은 1차 치료 시 투여하는 백금 화학 요법제에 의해 grade 2∼3 신경병증(neuropathy)이 발생한다. 이런 경우에는 어떤 치료 전략이 적절한가?
사토 교수: 그렇다. 일부 환자들은 1차 치료에서 투여하는 백금 화학 요법제에 의해 신경병증이 발생하는 경우가 종종 있다. 신경병증이 발생한 환자들을 자세히 살펴보면, oxaliplatin에 의한 신경병증과 paclitaxel에 의한 신경병증은 약간의 차이가 있다.
가령, 1차 치료에서 paclitaxel에 의한 신경병증이 발생했다 하더라도 증상이 상당히 심하지 않다면 2차 치료에서 ramucirumab과 병용 투여할 수 있다. 그러나 신경병증이 크게 우려되는 상황이라면 ramucirumab 단독 투여도 가능하다. 일본에서는 ramucirumab 단독 투여 시에도 급여가 된다.